Scénář: Jste v poli, když se na vás obrátí poddůstojník s tím, že si při jednom z posledních přesunů nerovným terénem vymkl kotník. „Není to tak zlé,“ říká ti, „chci jen nějaký ibuprofen na bolest. Můžete mi pomoci?“ Sáhneš do brašny a vytáhneš svůj oblíbený lék proti bolesti: 800 mg ibuprofenu. Když se mu chystáš vylít trochu do natažené ruky, zarazíš se.

Na straně lahvičky je jasně vytištěno „EXP:

Je 7. ledna 2018.

Ten ibuprofen je asi přes rok po expiraci.

„Je to jen datum,“ řekne ti poddůstojník a stále drží ruku. „Vždyť mi to nemůže tolik ublížit, ne?“

Souhlasíš a podáš mu pár tabulek.

Ale víš vlastně, jestli ty prošlé léky, které jsi mu právě vydal, budou vůbec fungovat? Nebo jestli mu to může skutečně ublížit?

Naštěstí skutečně existuje nějaký výzkum týkající se tohoto běžného dilematu, který na tyto otázky odpovídá, a NGCM je tu od toho, aby pomohl destilovat, překládat a informovat.

Data exspirace a „doba použitelnosti“

Podle zákoníku federálních předpisů (CFR) týkajících se „Současné správné výrobní praxe pro hotová léčiva“ (CFR 21, kapitola I, podčást G, § 137) data exspirace léčivých přípravků existují proto, aby „zajistila, že léčivý přípravek v době použití splňuje příslušné normy identity, síly, kvality a čistoty“. V dřívější literatuře byl tento předpis interpretován tak, že data exspirace jsou „zárukou, že označená účinnost vydrží nejméně do této doby“ (ačkoli „účinnost“ není v citovaných kódech, když jsme je ověřovali v době publikování tohoto článku, ale terminologie je podobná).

Aby byl lék účinný (efektivní), chceme mít jistotu, že jeho účinnost/koncentrace/síla je dostatečná k tomu, aby plnil zamýšlenou funkci (analgezie, boj s infekcí atd.). Datum exspirace nám má teoreticky zaručit, jak dlouho bude lék technicky dobrý.

Trvanlivost neboli doba do exspirace je obvykle 12-60 měsíců od výroby, ale neexistuje žádný předpis FDA, který by konkrétně sladil pokles úrovně účinnosti s konkrétním datem, což znamená, že farmaceutické společnosti mohou (a také to dělají) libovolně stanovit datum exspirace bez skutečného určení stability po tomto datu. To je dobré vědět, když jste farmaceutická společnost s velkým jménem, která chce zajistit, aby mohla vydávat nejnovější produkt. Nechcete čekat 36 měsíců, než budete moci změnit a znovu uvést na trh současný lék, a tak řeknete: „Testování ukázalo, že po 18 měsících je v pořádku, takže se zastavíme u tohoto data exspirace.“ V takovém případě se vám stane, že se vám podaří změnit a znovu uvést na trh současný lék. Odborné posudky tento scénář podporují. Lékárníci z FDA uvedli, že data exspirace jsou obecně založena spíše na marketingu než na vědeckých poznatcích a že „obvykle nemají žádný vliv na to, zda je lék použitelný déle“ než datum na lahvičce.

Program prodloužení doby použitelnosti: Vzhledem ke krátkým lhůtám použitelnosti si lze snadno představit, jak by přísné předpisy o skladování a době použitelnosti nutily ministerstvo obrany (DOD) neustále obracet a ničit obrovské zásoby nepoužívaných léků. Přibližně před 25 lety však byla zahájena málo známá iniciativa, která sice není tajemstvím, ale Program prodloužení doby použitelnosti (Shelf Life Extension Program, SLEP) se rozhodně nedostal na titulní stránky novin. Najdete jej poměrně snadno, pokud použijete internetové vyhledávání (nebo se jednoduše kliknutím sem dostanete přímo na jejich oficiální webové stránky).

Fungování programu SLEP je shrnuto zde:

„Farmaceutické přípravky uzavřené v originálních obalových uzávěrech jsou skladovány za kontrolovaných podmínek vojenskými útvary. Pro účast v programu SLEP jsou vybrány určité šarže léčivých přípravků, u nichž se blíží datum použitelnosti uvedené na etiketě. Reprezentativní zapečetěné kontejnery s léčivým přípravkem z dané šarže jsou předloženy koordinátorovi FDA SLEP… k testování v terénních laboratořích FDA… Chemik FDA SLEP vyhodnotí výsledky testů, schválí nebo zamítne prodloužení doby použitelnosti pro danou šarži…“ .

Nyní jsme na konec této citace přidali velký důraz, protože je důležité to zdůraznit. Ačkoli SLEP poskytl některé významné údaje, schválení dalšího používání léků s prošlou dobou použitelnosti poskytuje prodloužení doby použitelnosti pouze pro tuto šarži a nevztahuje se široce na jiné léky, pokud jsou mimo tuto šarži, která byla testována, i když se jedná o přesně stejný typ léku. Přímo od týmu SLEP nebylo otevřeně publikováno mnoho literatury, ale před několika lety publikovali některé údaje o skutečné době použitelnosti a stabilitě léků po uplynutí stanovené doby použitelnosti. Opět však platí, že testování a schvalování SLEP se týká pouze testované šarže a nelze je široce aplikovat na všechny léky (včetně té lahvičky napůl použitého Motrinu ve vaší tašce s pomůckami).

Je však působivé, jak dlouho byly některé z těchto léků v šaržích SLEP uchovávány a považovány za přijatelné pro další použití, přestože byly daleko po datu použitelnosti. Celkem ze 122 šarží léčivých přípravků, které sahají od jednoduchých analgetik přes antibiotika až po intravenózní tekutiny, bylo 88 % šarží prodlouženo po uplynutí stanovené doby použitelnosti. Níže jsme seskupili některé běžné léky podle jejich použití a sestavili jejich průměrnou dobu prodloužení šarže.

.

Typ léku	Generický název léku	Průměrná doba prodloužení v měsících (rozsah)
Analgetika
	Morfin sulfát (injekční)	89 (35-)119)
	Fentanyl citrát (injekční)	84 (70-)96)
	Ketamín HCl (injekční)	64 (42-87)
	Naproxen (tablety)	52 (46-62)
Antibiotika
	Amoxicilin sodný (tablety)	23 (22-?23)
	Ciprofloxacin (tablety)	55 (12-142)
	Doxycycline hyclate (kapsle)	50 (37-66)
	Cephalexin (kapsle)	57 (28-135)
	Ceftriaxon (prášek)	60 (44-69)
Intravenózní tekutiny
	Chlorid sodný	50 (12-113)
	Dextroza (5%)	65 (13-128)
	Laktovaný Ringerův roztok	53 (20-87)

Závěr, podle autorů: „Údaje SLEP podporují tvrzení, že u mnoha léčivých přípravků lze prodloužit dobu použitelnosti po uplynutí původní doby použitelnosti, ale tato dodatečná doba stability je velmi variabilní. Vzhledem k variabilitě jednotlivých šarží lze stabilitu a kvalitu prodloužených léčivých přípravků zajistit pouze pravidelným testováním a systematickým hodnocením každé šarže. Výsledky tohoto programu stability lze vztáhnout pouze na přípravky, které byly pečlivě uchovávány v původních uzavřených obalech.“

Takže je jasné, že u některých léků bylo prokázáno, že daleko přesahují dobu použitelnosti a zachovávají si svou účinnost/účinnost.

Ale nemůžete namítnout, že to dokazuje, že vaše 800mg ibuprofeny jsou stále dobré?

Co to obecně znamená pro použití léků ve vaší brašně nebo stanici pomoci?

Doba expirace a redistribuce léků

Výše jsme probrali některé obecné směrnice a předpisy FDA a USP, ale vraťme se zpět k zaměření více ve stylu liniových zdravotníků.

Jak často jste byli v terénu, při nasazení apod, s lahvičkou 500 tablet a rozdělujete je do malých sáčků, abyste rozdali počet tablet 20, 30 nebo 40?“

No a víte, jak toto přerozdělování ovlivňuje datum spotřeby?

Úřad FDA vydal pokyny, které zkracují dobu použitelnosti těchto přebalených balení buď na:

1. datum použitelnosti vytištěné výrobcem (beze změny),
2. 6 měsíců od data přebalení, nebo
3. 25 % doby zbývající do data použitelnosti na obalu původního přípravku výrobce,

podle toho, která doba je kratší.

Tady je užitečná infografika shrnující tato doporučení s příkladem:

Mnohem kratší, než jste si asi mysleli, že? Je však důležité si uvědomit, že k jeho doporučením patří několik „podmínek“ stanovených FDA, z nichž dvě nejdůležitější jsou uvedeny níže s komentářem:

• „obal na jednotkovou dávku odpovídá standardům třídy A nebo třídy B, jak je popsáno v obecné kapitole 671 USP“. Tato kapitola uvádí „řadu zkušebních metod specifických pro funkčnost a výkonnost kontejnerů a obalových systémů“, které zahrnují: propustnost světla, zkoušku propustnosti kontejneru a bariérovou ochranu. Myslíte si, že vaše staré průhledné plastové sáčky na zip, které máte ve svých soupravách kdovíjak dlouho, těmto normám odpovídají?“
• „původní obal léčivého přípravku nebyl předtím otevřen a celý obsah je přebalen při jedné operaci“. Zní to jako ta obří pětisetkusová lahvička ibuprofenu, kterou jste v uplynulém roce rozdělovali svým chlapům a děvčatům při mnoha problémech v terénu?

S největší pravděpodobností je odpověď na obě výše uvedené otázky pravděpodobně „ne“. To znamená, že technicky vzato dáváte pravděpodobně prošlé léky bez jakékoli skutečné podpory FDA, pokud jde o jejich účinnost a/nebo bezpečnost.

Myslíte?

Ale hele, pojďme tuto myšlenkovou překážku obejít a zkusme předstírat, že tu všichni nesedíme a znovu nepřemýšlíme o tom, jak jsme přebalovali a vydávali mnoho našich běžně nošených léků.

A co stabilita a použitelnost léků, které jste ještě neotevřeli? Ty, které právě leží ve vaší kleci, connexu, kanceláři nebo brašně s pomůckami, zapečetěné v původním obalu, a které ještě nebyly otevřeny a rozděleny pro použití vašimi zdravotníky a vojáky?

Pamatujte, že výše citované údaje SLEP byly dobré pouze pro podporu použití „této šarže“ skladované za kontrolovaných podmínek v souladu s pokyny výrobce.

Vraťme se k době použitelnosti

Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH), často citovaná při diskusi o stabilitě léků, definuje dobu použitelnosti jako „dobu, po kterou má léčivý přípravek zůstat v rámci schválené specifikace doby použitelnosti za předpokladu, že je uchováván za podmínek definovaných na obalu“. Podobně je datum použitelnosti definováno na základě léku, který je uchováván za „ideálních podmínek teploty, vlhkosti, působení světla a neporušenosti obalu, které navrhuje výrobce.“

Nejprve se zamyslete nad tím, zda jste lék skutečně uchovávali za podmínek definovaných na obalu (tj. ne v horkém nebo mrazivém connexu). I když níže rozebereme některé z publikovaných publikací, které ukazují, že překročení těchto specifikací na štítku nemusí lék destabilizovat do té míry, že by se stal nepoužitelným, je důležité si uvědomit, že trvanlivost a účinnost léku technicky nelze ověřit, pokud nebyl skladován odpovídajícím způsobem podle testovaných standardů výrobce.

Obava týkající se kontroly teploty a klimatu při skladování léků spočívá v rozpadu a/nebo rozkladu léku a jeho aktivních složek nebo funkčních schopností. Extrémní teploty mohou způsobit významnou degradaci léků chemickými reakcemi, jako je okysličování (vzduch) a hydrolýza (vlhkost).

Nejnovější literatura z oblasti přísné medicíny však podporuje další používání léků, které byly dočasně skladovány v extrémních podmínkách mimo výrobní doporučení, pokud jsou splněny dvě podmínky:

• Léčivo není vystaveno maximální teplotě představující nadměrné teplo po dobu delší než 24 hodin
• Střední kinetická teplota (MKT) nebo průměrná teplota pro léčivo zůstává na maximální teplotě jeho ideálního rozmezí nebo pod ní

Jsou tedy vaše léky stále „vhodné k použití“, přestože jsou zabaleny a přepravovány v kontejnerech connex, uloženy v nákladních autech a pomocných brašnách?

Zvažte následující doporučené teploty skladování léků, které pravděpodobně přenášíte nebo k nimž máte přístup v polním prostředí. (Poznámka: V této analýze byla „pokojová teplota“ definována jako 25°C/77°F) :

• Acetaminofen: je třeba se vyhnout „nadměrnému teplu“ (>40°C )
• Albuterolový inhalátor: skladujte při teplotě 15-25°C (59-77°F); abyste zabránili prasknutí, nepřekračujte teplotu 49°C (120°F)
• Ciprofloxacinové tablety:
• Doxycyklin: uchovávejte při pokojové teplotě
• Ibuprofen: uchovávejte tablety při pokojové teplotě
• Morfin: uchovávejte injekční roztok při pokojové teplotě. Krátkodobé překročení teploty je povoleno až do 30 °C. Nezamrazujte
• Nitroglycerin: tobolky uchovávejte při pokojové teplotě; u sprejů jsou povoleny krátké výkyvy do pokojové teploty
• Trimethoprim/sulfametoxazol (Septra DS, Bactrim): Tablety uchovávejte při pokojové teplotě

Nyní zvažte následující údaje:

• Když byly koncentrace epinefrinu 1:10 000 (koncentrace používaná pro intravenózní podání při zástavě srdce) vystaveny 7 dní trvajícímu působení teploty 65 °C, došlo k „úplnému zničení“ léku, čímž se v podstatě stal nepoužitelným. Nebyl však prokázán žádný vliv na koncentraci 1:1 000 (pro intramuskulární použití při anafylaxi).
• Studie několika přednemocničních léků při extrémních teplotách zjistila, že když byly roztoky adrenalinu, atropinu a lidokainu vystaveny MKT 29 °C (84°F) a nevykazovaly žádnou degradaci po dobu 45 dnů. Autoři však mohli dojít pouze k závěru, že tyto léky snesou nárůst teploty až na 52°C (125°F) po kumulativní dobu až 13 hodin bez degradace.
• Studie 0,3 mg epinefrinu o koncentraci 1 mg/ml (1:1000) v průhledných injekčních stříkačkách neprokázala žádný rozklad na základě vystavení světlu; nízká vlhkost (15%) však výrazně urychlila dekompenzaci. Injekční stříkačky s epinefrinem při nízké vlhkosti dekompenzovaly do 60 dnů na méně než 90 % účinnosti a po 90, 120 a 150 dnech klesly na 60 %, 50 % a 39 % účinnosti. (Víte, jaká je vlhkost, když nejste na klinice?). Závěr autorů? „Pokud je v horkém podnebí pro první pomoc při anafylaxi poskytnuta nezapečetěná injekční stříkačka předplněná dávkou adrenalinu, měla by být pravidelně každých několik měsíců vyměněna za novou stříkačku obsahující čerstvou dávku adrenalinu.“

„Ale některé z těch studijních podmínek byly dost extrémní,“ řeknete si možná.“

„Vím, že v mé brašně na pomůcky není takové horko,“ řeknete si možná také.

Ale víte vlastně, jaké byly teploty a prostředí ve vašem skladu?“

Víte vlastně, jaké jsou teploty a prostředí ve vašem skladu právě teď?“

Následují některé údaje zabývající se podmínkami skladování léků:

• Ve studii osobních pohotovostních brašen byly zaznamenány vnitřní teploty brašny až 80,2 °C (176,36 °F).
• Studie vnitřních teplot uvnitř nylonových vaků na pomoc uložených uvnitř vrtulníků EMS v Texasu zjistila, že při porovnání s doporučeními USP pro pokojové teploty 15-30°C (59-86°F) nesplňovaly vaky na pomoc teplotní doporučení USP v průměru 49 % zimních dnů, 62 % zimních nocí, 56 % letních dnů a 27 % letních nocí.
• Studie přepravy léků na lodích zjistila velké teplotní rozmezí od -20°C do 40°C (104°F).
• Studie teplot při přepravě léků na komerčních leteckých letech v různých klimatických podmínkách zjistila teplotní rozmezí od -3,5°C (25,7°F) do 42,4°C (108,32°F).

Zdá se, že tyto teploty odpovídají teplotám zjištěným ve výše uvedených studiích vaků na pomoc a transportů.

Odpovídají dostatečně podmínkám vašich vaků na pomoc a transportů? Jste si tím jisti?“

Nakonec malá, ale důležitá poznámka k počátečním koncentracím léků:

V literatuře, kterou jsme našli, se často uvádí (např. zde a zde), že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) připouští u léků „přiměřené odchylky“, takže většina z nich obsahuje 90-110 % množství účinné látky uvedené na obalu. Tato 90-110% účinnost je uváděna jako referenční hodnota při stanovení data použitelnosti léku, známého také jako doba použitelnosti. Pozoruhodné však je, že když jsme hledali odkazy citované ve výše uvedených dokumentech, ukázalo se, že tato citace je trochu zavádějící, protože šlo o stránku Q&A o konkrétním léku, levotyroxinu, používaném při hypotyreóze, a je z října roku 2007. Nešlo o nějaké široké nařízení FDA uvedené ve federálním zákoníku. Přesná citace, která je zde uvedena, zní: „v současné době se požaduje, aby tyto přípravky splňovaly specifikaci síly schválenou USP v rozmezí 90-110 %, což je typické pro většinu léčivých přípravků“ . To, co jsme našli při hledání „přiměřených odchylek“ na webových stránkách FDA, bylo podle „Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation“ z ledna 1994 v části V.B.4. výslovně uvedeno, že „Vzhledem k tomu, že většina limitů USP testů je 90 až 110 %, zdá se rozumné, aby každá vyrobená jednotka splňovala tyto specifikace. Je třeba zdůraznit, že limity 85 až 115 % jsou stanoveny USP pro variabilitu…“

Co to znamená? NEVÍTE, zda je oněch 800 mg ibuprofenu původně v koncentraci 680 mg (85 %), 720 mg (90 %), 800 mg (100 %), 880 mg (110 %) nebo dokonce až 920 mg (115 %). A pokud jste ho neskladovali správně, no tak to opravdu nevíte.

Pokud použijete prošlé léky, co se stane?

Nyní se tedy vraťme k původnímu scénáři: poddůstojník žádá o použití vašeho prošlého ibuprofenu. Co se stane, pokud omylem podáte prošlé léky?

Bude mít výše uvedený poddůstojník náhle žaludeční vřed nebo anafylaktickou reakci?

Naštěstí omezené údaje, které jsme odhalili, potvrzují, že odpověď zní „pravděpodobně ne“.

Bude prošlý Ibuprofen, případně nesprávně skladovaný, stejně účinný jako správně skladovaný, čerstvý Ibuprofen z lékárny?

Výše uvedené omezené údaje, které jsme odhalili, potvrzují, že odpověď zní „možná ano, možná ne“ (především proto, že nebyl skladován a testován se šaržemi SLEP).

Nalezli jsme starou kazuistiku nežádoucího účinku souvisejícího s použitím prošlého léku, kdy případ „renálního tubulárního poškození“ (poškození ledvin) byl pravděpodobně způsoben prošlým předpisem antibiotika tetracyklinu, z článku v JAMA z roku 1963. Předpokládalo se, že to bylo způsobeno chemickou přeměnou účinné látky. Při našem pátrání nebyly zaznamenány žádné případy nežádoucích následků užívání prošlého ibuprofenu, stejně jako mnoha léků uvedených ve výše uvedených soupisech SLEP.

Odhlédněme však od NSAID a místo toho předpokládejme, že dotyčným lékem byla antibiotika na infekci. Jaké údaje jsou k dispozici, aby bylo možné určit, jak datum exspirace ovlivňuje účinnost antibiotik? Lékařská literatura se zabývala používáním prošlých antibiotik, především proto, aby pomohla upozornit na špatné etické praktiky dárcovských zemí a soukromých společností, které „shazují“ prošlé léky maskované jako „dary“ chudším zemím, které potřebují zdravotní pomoc. Našli jsme studii publikovanou v časopise Pan African Medical Journal v roce 2014, která se zabývala účinkem prošlých pediatrických antibiotik in vitro (mimo tělo, tj. v Petriho misce) na vzorky dětských průjmových bakterií. Ačkoli tato studie prokázala zvýšenou míru rezistence kultivovaných bakterií vůči prošlým antibiotikům, včetně některých kmenů, které byly až 100% rezistentní vůči prošlým antibiotikům ve srovnání s antibiotiky, která prošlá nebyla, byla značně omezena skutečností, že pediatrické přípravky jsou tekuté, a tudíž náchylnější k degradaci vzhledem k omezené životnosti jejich konzervačních látek (ve srovnání s ochranným povlakem, který se nachází na většině tablet a tablet). Použitelnost těchto údajů na větší populaci je proto obtížná.

Podobně jen málo studií vzalo prošlá antibiotika pro dospělé ve formě tablet nebo tablet a zkoumalo jejich účinnost. Jedna studie, ačkoli nebyla publikována v žádném recenzovaném časopise, zjistila, že nedošlo k žádnému snížení rychlosti rozpouštění neboli rozpadu prošlých tablet a tobolek ve srovnání s neprošlými kontrolami. Tato studie však byla omezena skutečností, že rozpouštění bylo pozorováno in vitro (v tomto případě ve zkumavce), a co je důležitější, že léky byly skladovány při kontrolované pokojové teplotě 20+2 °C (68-71,6 °F) po celou dobu více než 10 let skladování po uplynutí doby použitelnosti.

Závěry o používání léků s prošlou dobou použitelnosti

Existuje obecně konzistentní, i když opatrná, domněnka, že většinu léků uchovávaných mimo dokonale kontrolované klimatické podmínky lze používat i daleko po uplynutí doby jejich použitelnosti. Kromě toho, že výrobci léků ochotně přiznali komerční rozměr data exspirace, více úředníků FDA uznalo, že většina léků je „pravděpodobně stejně trvanlivá“ jako léky uchovávané prostřednictvím SLEP. Mezi výjimky patří nitroglycerin, inzulín a tekutá antibiotika, ale o většině zbývajících léků se tvrdí, že si zachovávají účinnost i 10 let po uplynutí doby použitelnosti, ale opět existuje jen málo recenzovaných publikovaných údajů mimo SLEP, které by toto tvrzení u mnoha léků potvrzovaly. Oficiálním stanoviskem FDA zůstává, že „používání prošlých léčivých přípravků je riskantní a může poškodit vaše zdraví… pokud je váš lék prošlý, nepoužívejte ho.“

Je také důležité uznat, že původnímu scénáři, kdy má zdravotník u sebe prošlé léky, by se dalo zcela předejít silným důrazem na jednoduché předbojové kontroly a předbojové inspekce (PCC & PCI) včetně ověřování léků.

Vzhledem k závažným teplotním výkyvům, s nimiž se většina vojenských zdravotníků a poskytovatelů setkává, a ke skutečnosti, že se v NGCM domníváme, že většina z nás dokonale nesleduje teplotu a další parametry prostředí při skladování a přepravě léků, chceme zdůraznit, že postupy skladování léků jsou něčím, co by mělo být důkladněji přezkoumáno a sledováno na všech úrovních, od zásobování a přepravy léků až po jednotlivé liniové zdravotníky. Kromě toho existuje jen malá analytická podpora pro používání léků po uplynutí doby použitelnosti na úrovni liniového lékaře a nepodporujeme pravidelné používání prošlých léků. Zajistěte, abyste v rámci PCC a PCI vždy kontrolovali a překontrolovali štítky, a mimo kontrolované prostředí si vždy udržujte dobré povědomí o expozici prostředí.

DISCLAIMER (AGAIN)

Chceme zdůraznit, že se jedná o informativní článek, který slouží k tomu, aby ukázal, že některé léky mohou být při správném skladování a ve správných obalech stabilní po dobu daleko delší, než je jejich uvedená doba použitelnosti. Neuvádějte prosím tento článek jako důvod k podávání prošlých léků. Nepřekládáme tyto údaje k použití s našimi vlastními léky, proto to prosím nedělejte ani s těmi vašimi.

Standardní prohlášení o vyloučení odpovědnosti: Názory vyjádřené v tomto článku jsou názory autora a neodrážejí oficiální politiku nebo stanovisko ministerstva armády, ministerstva obrany nebo vlády USA.

Allen LV, Bassani GS, Elder EJ, Parr AF. „Testování pevnosti a stability složeného přípravku“. Odborný výbor USP pro přípravu směsí. Zveřejněno 13. ledna 2014. Dostupné na adrese: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/FAQs/strength-stability-testing-compounded-preparations.pdf. Dostupné 20. prosince 2017.

Auerbach, Paul S., et al. Auerbachs wilderness medicine. Elsevier, 2017.

Becker G, Fritz HE, Mennicke W, et al. Temperaturbelastung von Arzneimittelen an Bord. Pharm Ztg 1983;128:794-797.

Cantrell FL, Suchard JR, Wu A, Gerona RR. Stabilita účinných látek v dlouhodobě prošlých lécích na předpis. Arch Intern Med. 2012;172(21):1685-1687.

Cantrell FL, Cantrell P, Wen A, Gerona R. Epinephrine concentrations in EpiPens after the expiration date. Ann Intern Med. 2017;166:918-919.

Cohen LP. Mnoho léků je účinných i roky po uplynutí doby použitelnosti. The Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB954201508530067326. Publikováno 28. března 2000. Přístup 15. prosince 2017.

Church WH, Hu SS, Henry AJ. Thermal degradation of injectable epinephrine [Tepelná degradace injekčního adrenalinu]. Am J Emerg Med 1994;12:306.

Gill MA, Kislik AZ, Gore L, Chanda A. Stability of advanced life support drugs in the field. Am J Health Syst Pharm 2004;16:597.

Vládní nakladatelství. „Elektronický kodex federálních předpisů. Hlava 21: Potraviny a léčiva, část 211, podčást I – Laboratorní kontroly“. Dostupné na adrese: https://www.ecfr.gov/cgi-bin/retrieveECFR?gp=&SID=1081539184cc2099586b02790a5e0462&mc=true&r=SECTION&n=se21.4.211_1170. Přístup 17. prosince 2017.

George W. Frimpter, Alphonse E. Timpanelli, William J. Eisenmenger, Howard S. Stein, Leonard I. Ehrlich. Reverzibilní „Fanconiho syndrom“ způsobený degradovaným tetracyklinem. JAMA 1963;184(2):111-113.

Harvard Health Publishing. „Expirační data léků – znamenají něco?“. https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/drug-expiration-dates-do-they-mean-anything. Zveřejněno 13. srpna 2017. Přístup 13. prosince 2017.

Hogerzeil HV, Battersby A, Srdanovic V, Stjernstrom NE. Stabilita základních léčiv během přepravy do tropů. BMJ 1992;304:210-212.

Mezinárodní konference o harmonizaci: „Pokyny pro průmysl Q1A(R2) Testování stability nových léčivých látek a přípravků“. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/guidance/5635fnl.pdf. Dostupné 17. prosince 2017.

Kramer TAM. „Opravdu léky expirují?“. Medscape General Medicine. 2003. Dostupné 13. prosince 2017. Dostupné z: https://www.medscape.com/viewarticle/460159.

Küpper TEAH, Bettina S, Burkhard R, et al. Drugs and drug administration in extreme environments. J Travel Med 2006;13:35-47.

Lyon RC, Taylor JS, Porter DA, et al. Stability profiles of drug products extended beyond labeled expiration dates. J Pharm Sci 2006;95:1549-1560.

Madden JF, O’Connor RE, Evans J. The range of medication storage temperatures in aeromedical emergency medical services. Prehosp Emerg Care 1999;1:27.

Ogunshe A, Adinmonyema P. Evaluation of bacteriostatic potency of expired oral paediatric antibiotics and implications on infant health. Pan Afr Med J. 2014;19:378.

Rawas-Qalaji M, Simons ER, Collins D, Simons KJ. Dlouhodobá stabilita epinefrinu podávaného v neuzavřených injekčních stříkačkách pro první pomoc při anafylaxi. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102:500.

Rudland SV, Jacobs AG. Návštěvní tašky: labilní tepelné prostředí. BMJ 1994;308:954-956.

USP 671 Testování výkonnosti kontejnerů. Whitehouse Labs. https://www.whitehouselabs.com/services/usp-671-container-performance-testing/. Přístup 20. prosince 2017.

US Department of Health and Human Services. „Food and Drug Administration Docket No. FDA-2017-D-0829: Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products; Revised“ (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, dokument č. FDA-2017-D-0829: Datování jednotkových dávek přebalených léčivých přípravků v pevné perorální formě; revidováno). Dostupné na adrese: https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2017-16719.pdf. Dostupné dne 17. prosince 2017.

US Food and Drug Administration. „Code of Federal Regulations Title 21 – Food and Drugs“ (Sbírka federálních předpisů, hlava 21 – Potraviny a léčiva). Zveřejněno 1. dubna 2017. Dostupné na adrese: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.166. Dostupné dne 20. prosince 2017.

US Food and Drug Administration. „Nenechte se zlákat k používání prošlých léků“. Dostupné na: https://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/specialfeatures/ucm481139.htm. Dostupné dne 13. prosince 2017.

US Food and Drug Administration. „Problematika perorálních pevných lékových forem před/po schválení (1/94)“. Vydáno v lednu 1994. Dostupné na internetové adrese: https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074928.htm. Dostupné 28. prosince 2017.

US Food and Drug Administration. Otázky a odpovědi k přípravkům obsahujícím levothyroxin sodný. Zveřejněno 3. října 2007. Dostupné na: ………………: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm161266.htm. Dostupné 28. prosince 2017.

Zachary B. „Exspiration Dates for Solid Oral Drugs: FDA reviduje návrh pokynů.“ ERAPS. Zveřejněno 8. srpna 2017. Dostupné na adrese: http://raps.org/Regulatory-Focus/News/2017/08/08/28200/Expiration-Dates-for-Solid-Oral-Drugs-FDA-Revises-Draft-Guidance/. Dostupné 17. prosince 2017.

.