„Dříve jsme si mysleli, že náš osud je ve hvězdách. Nyní víme, že náš osud je z velké části v našich genech.“ J. D. Watson, citováno v časopise Time, 20. března 1989 (ref. 1).

Dvojitá šroubovice je ve své jednoduchosti a kráse vrcholnou moderní ikonou současné biologie a společnosti. Její objev poskytl most mezi klasickou šlechtitelskou definicí a moderní funkční definicí genetiky a natrvalo spojil genetiku s biochemií, buněčnou biologií a fyziologií. Struktura DNA poskytla okamžité vysvětlení mutací a variací, změn, druhové rozmanitosti, evoluce a dědičnosti. Neposkytla však automaticky mechanismus pro pochopení interakce prostředí na genetické úrovni.

Jeden gen, jedna nemoc

Poznání, že geny hrají roli v lidských nemocech, se datuje od znovuobjevení pravidel, kterými se řídí dědičnost genů, Gregorem Mendelem – tzv. mendelovských zákonů dědičnosti. Dosud byli lidští genetici nejúspěšnější v pochopení poruch způsobených jedním genem, protože jejich biologický základ, a tedy i předpokládaný účinek, bylo možné předpovědět ze zákonitostí dědičnosti. Mendelovské choroby jsou obvykle způsobeny mutací jediného genu, která vede k identifikovatelnému chorobnému stavu, jehož dědičnost lze snadno sledovat po generace.

Přelomové sekvenování lidského genomu přineslo několik důležitých poznatků o úloze genů v lidských chorobách. Pozoruhodné je, že mutace v konkrétních genech vedou ke specifickým biologickým změnám a jen zřídka vedou mutace ve více genech k identickému souboru vlastností, které se řídí „mendelovskou dědičností“. Kromě toho je sekvenční rozmanitost mutací velká, a proto jsou jednotlivé mutace téměř vždy vzácné a vykazují relativně rovnoměrné globální rozložení.

Několik výjimek však existuje. Některé recesivní mutace (mutace, které ovlivňují člověka pouze v případě, že jsou změněny obě kopie genu) jsou v určitých populacích překvapivě časté. Tento vzdor obecným mutačním vzorcům vzniká buď náhodným zvýšením frekvence v izolovaných populacích, jako například u starých řádových Amišů2, nebo ochranným účinkem škodlivé mutace v jedné kopii, jako například genetická mutace, která na jedné straně způsobuje srpkovitou anémii, ale na druhé straně poskytuje ochranu proti malárii3. Tyto příklady ukazují, že historie lidstva, geografie a ekologie určitého národa jsou relevantní pro pochopení jeho současné zátěže molekulárními chorobami4.

Po více než 90 let spojitost mezi mutacemi DNA a obrovským množstvím poruch způsobených jedním genem opakovaně zdůrazňovala představu, že lidské choroby jsou důsledkem chyb v dvojité šroubovici DNA (viz například online databáze Mendelian Inheritance in Man na adrese http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, která poskytuje katalog lidských genů a genetických poruch). Je tedy příliš extrapolativní předpokládat, že všechny nemoci a znaky, z nichž každý má nějakou rodinnou a přisouzenou dědičnou složku, budou způsobeny poškozeným kouskem dvojité šroubovice?

Je náš osud zakódován v naší DNA?

Je Watsonův genetický aforismus o lidských chorobách skutečně pravdivý? Vzrušení z genetiky a vnímání lékařského významu sekvence lidského genomu je spojeno s příslibem pochopení běžných chronických onemocnění, a nikoliv vzácných mendelovských chorob. Teoreticky bychom mohli doufat, že přístupy, které se úspěšně používají k identifikaci nemocí způsobených jedním genem, bude možné jednoduše aplikovat na běžné příčiny celosvětové nemocnosti a úmrtnosti, jako jsou rakovina, srdeční choroby, psychiatrická onemocnění a podobně. To by umožnilo přínos pro diagnostiku, pochopení a případnou léčbu těchto běžných onemocnění5.

Skutečnost je taková, že pokrok v identifikaci mutací běžných onemocnění je pomalý a teprve v poslední době byly zaznamenány některé úspěchy6. Nyní se uznává, že ačkoli geny jsou jedním z faktorů, které přispívají ke vzniku běžných onemocnění, mutace, které obsahují, musí mít jiné vlastnosti než známější, deterministické vlastnosti mutací jednotlivých genů. Podkladových genů je totiž pravděpodobně mnoho, přičemž žádný jednotlivý gen nehraje hlavní roli a mutace v rámci těchto genů jsou běžné a propůjčují jim malé genetické účinky (žádný z nich není ani nutný, ani dostatečný7).

Navíc existuje podezření, že tyto mutace interagují jak mezi sebou navzájem, tak s prostředím a životním stylem, ačkoli molekulární specifičnost interakcí není prokázána8. Aby to bylo ještě komplikovanější, běžné poruchy často vykazují velké populační rozdíly, které vedly ke zdravotním rozdílům, a jak je stále zřejmější, výskyt těchto poruch může vykazovat významné změny v čase9.

Vzájemné působení DNA a prostředí

Neschopnost genetiků snadno identifikovat geny běžných onemocnění byla považována za ospravedlnění významu výchovy. To je příliš zjednodušující; vliv přírody a výchovy nelze přehledně rozdělit, protože je zřejmé, že výchova je pro biologii důležitá prostřednictvím svého působení na DNA a její produkty. Prostředí musí nějakým mechanismem ovlivňovat regulaci kritických genů, a tak, viděno z jiného úhlu pohledu, mutace nejsou jediným činitelem, který mění funkci genů.

Vědecká literatura o výzkumu rakoviny ukazuje, že navzdory tomu, že má různorodý původ – dědičný i získaný – konkrétní nádor se vyvíjí pouze na základě změny exprese (aktivity) specifických souborů genů10. To znamená, že různé expozice a mutace spolupracují na změně aktivity specifických genů a následně narušují přesné aspekty buněčného metabolismu. Regulace cirkadiánního rytmu je dalším příkladem toho, jak podněty z vnějšího prostředí ovlivňují funkce DNA11.

Dvojitá šroubovice tedy nevyhnutelně interaguje s prostředím, přímo i nepřímo, aby nás predisponovala nebo chránila před nemocemi. Pokud k poruše přispívají poruchy více genů, pak činnost těchto genů může být ovlivněna jakoukoli kombinací mutace a působení prostředí měnící jejich funkci. Domníváme se, že geny hrají silnější, možná dokonce všudypřítomnou roli ve všech nemocech a vlastnostech, s tím, že je to kolektivní působení genů a výchovy, které je základem konečného výsledku nemoci.

Naše stanovisko spíše než aby odmítalo roli prostředí, přímo ji zahrnuje, a tím rozšiřuje význam pojmu „genetický“. Zdůrazňuje také práci, kterou je třeba ještě vykonat, abychom pochopili genovou regulaci, a zejména to, jak jsou geny a jejich produkty modulovány vnějšími podněty a jak je homeostáza narušena při lidských onemocněních. Každý člověk je produktem jedinečného genomu a jedinečného souboru zkušeností. Obojí je třeba pochopit, abychom mohli účinně zasahovat do příčin nemocí.

Důsledky pro medicínu

Co to znamená v praxi? Hodnocení kvantitativní role genů v lidských vlastnostech vychází převážně ze studií na jednovaječných a dvojvaječných dvojčatech (obr. 1). Podle tohoto měřítka mají všechny běžné poruchy „genetický“ základ, ale podíl se pohybuje od nepatrného u některých druhů rakoviny a roztroušené sklerózy přes mírný u cukrovky, srdečních chorob, migrény a astmatu až po vysoký u poruch, jako je psoriáza12. Kritické je, že diskordance mezi jednovaječnými dvojčaty – kdy dvojčata vykazují různá onemocnění, přestože jsou geneticky identická – ilustruje vliv exogenních faktorů, ale nedokazuje nedostatek vlivu genů: faktory prostředí v průběhu života samozřejmě ovlivňují pravděpodobnost vzniku onemocnění u jedince.

Předpokládejme pro účely argumentace, že jsou identifikovány všechny relevantní genetické a environmentální faktory, které vedou k danému onemocnění. Ocenění vztahu genetických variací a prostředí naznačuje, že řada v současnosti módních představ o genetice je zjednodušená; zejména dvě z nich jsou pohled na genetickou diagnostiku „čárový kód“ a „správný lék pro správné pacienty“.

Běžně se vyskytující genetické variace jsou v podstatě binární – buď adeninová nebo guaninová báze, nebo cytosinová nebo tyminová báze – na daném místě v sekvenci. To bohužel vede k tendenci definovat genetickou individualitu jako binární vzorec, takzvaný „čárový kód“ každého jedince. Některé genetické varianty vyjadřují náchylnost k onemocnění, ale obvykle vyjadřují spíše riziko než jistotu postižení daným onemocněním.

Znalosti založené na sekvenci by mohly mít významný dopad na veřejné zdraví, a dokonce by mohly být prediktivní na úrovni populace. Čárový kód lidské DNA by však poskytoval nepříjemné, možná dokonce nepřijatelné znalosti o pravděpodobných následcích, bez jistoty, pouze s pravděpodobností. Domníváme se, že většina jednotlivců je špatně vybavena na to, aby se vyrovnala s vědomím, že mají padesátiprocentní šanci, že podlehnou nějaké nemoci; stejně tak má společnost velké potíže s tím, jak na takové informace reagovat, z čehož pramení obavy z genetické diskriminace13. Skutečnost je taková, že genetický čárový kód je slabě prediktivní a jednotlivci jej mohou považovat za ohrožující, život zlepšující nebo prostě irelevantní; v každém případě je zapotřebí mnoho práce, aby bylo možné provést prediktivní revoluci v medicíně.

Lidská genetická individualita si vynutila poznání, že medicína se musí znovu zaměřit na jednotlivce. To se stalo heslem, zejména ve farmaceutickém průmyslu, farmakogenomiky (aplikace poznatků o genomu na vývoj léků) a není pochyb o tom, že porozumění variabilitě v rámci enzymů metabolizujících léky v posledních 20 letech explodovalo14. Základní myšlenka je nesmírně přitažlivá – pokud bude možné využít genetickou analýzu klíčových variací DNA k pochopení toho, jak by jednotlivci mohli reagovat na léky, pak by mohlo být možné odstranit obtížné, někdy smrtelné, „hit-and-miss“ přístupy k lékům, které jsou nezbytným rysem současné lékařské praxe.

Naneštěstí je vliv životního stylu stejným rysem reakce na léky jako u jakéhokoli jiného geneticky ovlivněného stavu. Klasický případ vlivu pití grapefruitového džusu na hladinu mnoha léků15 názorně ukázal, že nemůže existovat nic jako „pacient“, protože pacient žije ve složitém světě, který se mění z minuty na minutu. Předpovědi pro populaci opět nemají stejnou vypovídací schopnost pro jednotlivce.

Budoucí výzvy

Výzvy, které životní styl představuje pro genetické studie, jsou značné. Věříme, že příštích 50 let přinese skutečnou revoluci s mnohem větším individuálním významem, než jakou přinesla genetika za posledních 50 let. Je tomu tak proto, že životní styl lze pomyslně analyzovat, a tím by mělo být možné vyvinout skutečně personalizovanou medicínu.

Výzkumníci nyní mohou vážně uvažovat o tom, jak identifikovat vlivy životního stylu: takové studie budou muset být v nebývalém rozsahu a jedna z prvních z nich, navržená tak, aby zahrnovala 500 000 jedinců ve Spojeném království, již začala16. Studie tohoto typu jsou odvážným podnikem na relativně neprobádaném území a čelí značným technickým, biologickým a vědecko-kulturním výzvám.

Vědecky je třeba pochopit klamavě jednoduchou rovnici: geny + prostředí = výsledek. Potíž zde spočívá v nejistotě obklopující oba členy rovnice; v ideálním případě bude jedna sada genetických faktorů interagovat s jednou sadou vlivů prostředí tak, aby vznikly identické výsledky, ale není známo, zda tomu tak bude vždy. Mnohem složitější vztah by existoval, kdyby více genetických faktorů interagovalo s více prostředími, aby dosáhlo stejného výsledku. Příklad mutací glutathion S-transferázy, kouření a výskytu rakoviny plic17 ukazuje, že některé interakce je možné odhalit, ale není jasné, jak a zda vůbec lze vyvinout statistické metody pro řešení složitějších možností.

Možná největší neznámou při realizaci těchto projektů je lidská psychologie; důsledky kouření jsou známy již mnoho desetiletí, ale lidé stále kouří. Doporučení neznamená souhlas. Jak proměnit poznatky v praktické výsledky, musí být stále více středem pozornosti výzkumných pracovníků i financujících agentur.

Psychologie je také ve hře při počátečním rozhodování o uskutečnění tohoto výzkumu; pro výzkumné pracovníky, financující agentury i politiky je v uskutečnění nesmírně nákladného projektu s komplexním výsledkem ukryto velké riziko. Lidé by rádi žili v jednodušším světě s jednoduššími rozhodnutími, ale vize takového projektu je obrovská: po jeho dokončení bude o původu lidských poruch známo tolik, kolik lze pomocí těchto epidemiologických a genetických studií zjistit. A co je možná ještě důležitější, objeví se počátky nové medicíny, která bude jedinečně a zcela zaměřena na jednotlivce, na kombinaci genetické jedinečnosti a osobní volby, která je podstatou individuálního života.

Pokud budeme kolektivně odvážní ve svých současných rozhodnutích a přijmeme riziko jednání, může vzniknout svět, kde medicína bude průvodcem, nikoliv místem poslední záchrany. Jestliže v uplynulých 50 letech proběhla revoluce v oblasti DNA, pak tato revoluce nemůže být dokončena, aniž bychom si uvědomili jak genetickou, tak environmentální individualitu; jen tak jedinci pochopí význam svého dědictví.