Baggrundsoplysninger om tilstanden

Kronisk bronkitis er en undergruppe af kronisk obstruktiv lungesygdom defineret ved en produktiv hoste af mindst 3 måneders varighed i hvert af 2 på hinanden følgende år, som kan omfatte en akut eksacerbation med øget sputumproduktion og purulens samt øget dyspnø. Øget åndedrætsfrekvens og hvæsende vejrtrækning, sløvhed og forhøjet temperatur er normalt tegn på en akut eksacerbation af kronisk bronkitis, som normalt er forårsaget af et virus. Måling af ekspiratorisk flowvolumen anbefales sammen med iltmætning i moderate til svære tilfælde, mens sputumkulturer ikke rutinemæssigt anbefales.1

Lægemiddel (produktmonografi)2, 3

Kategori: Levofloxacin, L-isomeren af racematet ofloxacin, er et medlem af fluoroquinolon-klassen af antibiotika.

Virkningsmekanisme: Levofloxacin udøver sin virkning ved at hæmme de bakterielle topoisomeraser II (DNA-gyrase) og topoisomeraser IV, hvilket forstyrrer bakteriel DNA-replikation, transkription, reparation og rekombination.

Indikationer: Levofloxacin er indiceret til behandling af voksne med infektioner i de øvre og nedre luftveje, hud/hudstruktur og urinveje.

Dosis & Varighed: Varighed: 1: Den anbefalede dosis er 500 mg i.v./oral en gang dagligt i 7 dage (normalt behandlingsforløb) eller 750 mg i.v./oral en gang dagligt i 5 dage (korttidsbehandling).

Metodologi for systematisk gennemgang

Forskningsspørgsmål:

Giver levofloxacin (normal og kortvarig behandling) i dobbeltblindede randomiserede kontrollerede forsøg (DB RCT’er) en signifikant terapeutisk fordel med hensyn til mortalitet eller morbiditet sammenlignet med andre fluoroquinoloner eller andre klasser af antibakterielle midler til behandling af voksne patienter med akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis?

Bedømmelsesprincipper:

Der blev foretaget en kritisk vurdering af dobbeltblindede randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenlignede levofloxacin med andre fluorokinoloner eller andre klasser af antibakterielle midler hos voksne patienter med akut forværring af kronisk bronkitis. Den terapeutiske effekt blev vurderet i henhold til følgende hierarki af sundhedsresultater – dødelighed, ikke-dødelige alvorlige bivirkninger, livskvalitet, tilbagetrækninger på grund af bivirkninger, kliniske responsrater (klinisk afvikling af tegn og symptomer på infektion), mikrobiologiske responsrater (bakteriologisk udryddelse af det sygdomsfremkaldende patogen) og andre bivirkninger (f.eks. allergiske reaktioner).

Søgestrategi: søgte databaser: Søgninger: Databaser: Medline, EMBASE og Cochrane Library (fra 1966 til februar 2008), producentens indsendelse og referencer i oversigtsartikler. Nøglesøgeord omfattede: Søgeord: “levofloxacin” eller “Levaquin”, “randomiseret kontrolleret forsøg” og “akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis.”

Søgningsresultater:

Syv DB RCT’er opfyldte inklusionskriterierne og sammenlignede levofloxacin med moxifloxacin, gemifloxacin, azithromycin eller cefuroxim-axetil (Urueta-Robledo et al 2006, Hautamaki et al 2001, Sethi et al 2004, Zervos et al 2005, Amsden et al 2003, Davies et al 1999, og Shah et al 1999).4-10

Resultater:

Levofloxacin versus andre fluorokinoloner

Baseret på tre dobbeltblinde RCT’er på 1522 voksne patienter med akutte forværringer af kronisk bronkitis, var oral levofloxacin 500 mg i 7 dage ikke signifikant forskellig fra oral moxifloxacin 400 mg dagligt i 5 dage (Urueta-Robledo et al 2006, Hautamaki et al 2001)4, 5 eller oral gemifloxacin 320 mg dagligt i 5 dage (Sethi et al 2004)6 med hensyn til dødelighed, samlede tilbagetrækninger eller tilbagetrækninger på grund af bivirkninger. Hautamaki et al og Sethi et al viste ingen signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne med hensyn til ikke-dødelige alvorlige uønskede hændelser; Hautamaki et al og Urueta-Robledo et al viste ingen signifikante forskelle med hensyn til klinisk eller bakteriologisk respons, og Sethi et al viste ingen signifikante forskelle med hensyn til samlede uønskede hændelser. Den kliniske succesrate i Sethi et al.-forsøget (defineret ved opløsning af tegn og symptomer på akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis, der ikke kræver yderligere antibakteriel behandling) var signifikant bedre 28-35 dage efter behandlingen (men ikke 9-11 eller 14-21 dage efter behandlingen) med gemifloxacin sammenlignet med levofloxacin (gemifloxacingruppen, en ARR = 10 %, NNT = 10).6

Urueta-Robledo et al rapporterede ikke om ikke-dødelige alvorlige uønskede hændelser eller samlede uønskede hændelser. Hautamaki et al rapporterede ikke samlede uønskede hændelser.

Levofloxacin versus andre klasser af antibakterielle midler

Baseret på fire DBRCT’er i 1431 randomiserede voksne patienter med akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis, blev oral levofloxacin 500 mg dagligt i 7-10 dage sammenlignet med en enkelt dosis på 2000 mg oral azithromycin (Zervos et al. 2005)7, oral azithromycin 500 mg i 1 dag og derefter 250 mg dagligt i 4 dage (Amsden et al. 2003)8 eller 500 mg cefuroxim-axetil i 7 dage (Davies et al. 1999)9 eller 7-10 dage (Shah et al. 1999)10. Zervos et al, Davies et al og Shah et al viste ingen signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne med hensyn til den samlede dødelighed. Desuden viste Davies et al-forsøget ingen signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne med hensyn til ikke-dødelige alvorlige uønskede hændelser, klinisk eller bakteriologisk respons, samlede tilbagetrækninger, tilbagetrækninger på grund af uønskede hændelser eller samlede uønskede hændelser. Shah et al. viste en statistisk signifikant forbedring af den kliniske helbredelsesrate hos patienter, der fik levofloxacin ved det kliniske endepunkt 5-14 dage efter behandlingen, sammenlignet med cefuroxim-axetil (levofloxacingruppen, en ARR = 8 %, NNT = 12). Satsen for et tilfredsstillende bakteriologisk respons defineret som eradikation eller formodet eradikation 5-14 dage og 21-28 dage efter behandlingen var også signifikant større med levofloxacin (levofloxacingruppen, en ARR = 17 %, NNT = 6 og en ARR = 24 %, NNT = 4, henholdsvis).10

Der blev i Zervos et al- og Amsden et al-forsøgene ikke rapporteret om ikke-fatale alvorlige uønskede hændelser, klinisk eller bakteriologisk respons, samlede tilbagetrækninger, tilbagetrækninger på grund af uønskede hændelser og samlede uønskede hændelser. Shah et al rapporterede ikke om ikke-dødelige alvorlige uønskede hændelser, samlede tilbagetrækninger og samlede uønskede hændelser. Amsden et al var det eneste forsøg, der ikke rapporterede om mortalitet.

Konklusioner:

I dobbeltblindede randomiserede kontrollerede forsøg adskiller levofloxacin sig ikke signifikant fra andre fluoroquinoloner eller andre klasser af antibiotika med hensyn til klinisk relevante resultater ved behandling af voksne patienter med akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis.

1. Guideline for the Diagnosis and Management of: Akut eksacerbation af kronisk bronkitis (2001). Alberta Clinical Practice Guidelines.
2. Produktmonografi: Levofloxacin (Levaquin™). Antibakterielt middel. Janssen-Ortho Inc. 16. juli 2007.
3. eCPS (electronic Compendium of Pharmaceuticals and Specialties), mar. 2008
4. Urueta-Robledo, J., Ariza, H., Jardim, J.R., Caballero, A. et al. Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis: the latin American cohort. Respiratory Medicine, 100: 1504-1511, 2006.
5. Hautamaki, D., Bruya, T., Kureishi, A., Warner, J. et al. Kortvarig (5-dages) moxifloxacin versus 7-dages levofloxacinbehandling til behandling af akutte eksacerbationer af kronisk bronkitis. Today’s Therapeutic Trends, 19(2): 117-136, 2001.
6. Sethi, S., Fogarty, C. og Fulambarker, A. A randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse, der sammenligner 5 dages oral gemifloxacin med 7 dages oral levofloxacin hos patienter med akut forværring af kronisk bronkitis. Respiratory Medicine, 98: 697-707, 2004.
7. Zervos, M., Breen, J.D., Jorgensen, D.M. og Goodrich, J.M. Novel, single-dose microsphere formulation of azithromycin versus levofloxacin for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Infectious Diseases in Clinical Practice, 13(3): 115-121, 2005.
8. Amsden, G.W., Baird, I.M., Simon, S. og Treadway, G. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest, 123: 772-777, 2003.
9. Davies, B.I. og Maesen, F.P.V. Klinisk effektivitet af levofloxacin hos patienter med akutte purulente eksacerbationer af kronisk bronkitis: forholdet til in-vitro-aktivitet. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43 (Suppl. C): 83-90, 1999 (undersøgelse med dosisinterval).
10. Shah, P.M., Maesen, FPV, Dolmann, A., Vetter, N. et al. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: results of a randomized, double-blind study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43: 529-539, 1999.