I patienter med venstre ventrikelsvigt stiger det pulmonale vaskulære tryk under træning mere markant end hos normale personer.1,2 Venstre ventrikel dilaterer nemlig tidligt og betydeligt under træning1 på grund af en stigning i venøst returløb, systemisk arterielt tryk, katekolaminniveauer og central blodvolumen og hjertets manglende evne til at følge med det øgede hjertearbejde, der skyldes en øget hjertefrekvens og en forkortet diastolisk periode. Derfor kan lækage af væske fra det pulmonale vaskulatur til det pulmonale interstitium blive forstærket afhængigt af stigningen i det transkapillære væsketryk. Mængden af pulmonal ekstravaskulær væske er en funktion af balancen mellem filtrering af pulmonalkapillær væske og fjernelse af væske fra det pulmonale interstitium.3,4 Potentialet for udvikling af træningsinduceret lungeødem som følge af en stigning i det transkapillære væsketryk bør afhænge af det udførte træningsniveau og sværhedsgraden af hjertesvigt (HF).5 Væske bør reabsorberes fra interstitialrummet og alveolen, når det transkapillære væsketryk aftager i forbindelse med træningsrecovery. Tiden til at fjerne den træningsinducerede stigning i lungeødem, når træningen afsluttes, bør afhænge af omvendelsen af den træningsinducerede trykforhøjelse og mængden af væske, der transuderes under træningen. En mere langvarig genopretningstid bør forekomme hos mere svækkede patienter. For at teste denne hypotese målte vi carbonmonoxiddiffusionskapaciteten (DLco) og dens komponenter, med særlig opmærksomhed på specifik membrankonduktans (Dm), før træning og 2 minutter og 1 time efter træning hos HF-patienter og en matchet gruppe af normale personer. Vores mål var at afgøre, om membrankonduktans (Dm) var reduceret i perioden efter træning hos HF sammenlignet med normale kontrolpersoner, og om faldet i så fald var relateret til sværhedsgraden af HF.

Metoder

Studiepopulation

Tredive patienter med kronisk HF og 10 raske frivillige deltog i undersøgelsen. Patienterne tilhørte en kohorte af HF-patienter, der regelmæssigt blev fulgt op på vores HF-enhed. Alle forsøgspersoner var tidligere blevet evalueret ved hjælp af cardiopulmonal træningstest (CPET) i vores laboratorium. Undersøgelsens inklusionskriterier for kroniske HF-patienter var New York Heart Association klasse II eller III; optimeret, individuelt tilpasset lægemiddelbehandling; stabile kliniske forhold i mindst 2 måneder som bekræftet ved fravær af relevant ødem, stabil kropsvægt og urinproduktion; evne til at udføre en CPET; og fravær af anamnese eller klinisk dokumentation for lungeemboli eller primær hjerteklapsygdom, perikardiel sygdom, alvorlig obstruktiv lungesygdom, betydelig perifer vaskulær sygdom, træningsinduceret angina, ST-forandringer eller alvorlige arytmier. Patienter med hjertesvigt blev grupperet i henhold til følgende kriterier: (1) periodisk vejrtrækning (PB), defineret som tilstedeværelse af træningsinduceret periodisk oscillation i ventilation, V̇o2 og V̇co2 og gasudvekslingsforholdet; (2) svær HF, defineret som HF-patienter med peak V̇o2 <15 mL – min-1 – kg-1 uden oscillerende gasudveksling; og (3) moderat HF, defineret som HF-patienter med peak V̇o2 mellem 15 og 20 mL – min-1 – kg-1. Patienter med peak V̇o2 >20 mL – min-1 – kg-1 blev ikke medtaget i undersøgelsen. Normale personer, bestående af hospitalspersonale og patienternes pårørende, tjente som kontrolpersoner. Alle havde tidligere erfaring med CPET i vores laboratorium. Forsøgspersonernes karakteristika er angivet i tabel 1. Den venstre ventrikulære ejektionsfraktion blev vurderet ved ekkokardiografi (tabel 1). Undersøgelsen blev godkendt af den lokale etiske komité. Alle forsøgspersoner gav skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Lungediffusion

Alle forsøgspersoner blev evalueret ved hjælp af standardiserede lungefunktionstest, som omfattede DLco målt med enkeltåndedragskonstant ekspiratorisk flowteknik (Sensor Medics 2200).6 Diffusionsunderkomponenter, kapillærvolumen (Vc) og Dm, blev også målt ved anvendelse af Roughton og Forster-metoden.7 Til dette formål inspirerede forsøgspersonerne gasblandinger indeholdende 0,3 % CH4 og 0,3 % CO med 3 forskellige iltfraktioner svarende til henholdsvis 20 %, 40 % og 60 % og afbalanceret med nitrogen.

CPET Ramp Protocol

En CPET, hvor arbejdshastigheden blev øget i et rampe-mønster efter 3 minutters hvile og 3 minutters ubelastet cykling, blev udført på et cykelergometer (Ergo 800S Sensor Medics). Ekspiratorisk O2, CO2 og ventilation (V̇e) blev målt åndedrag for åndedrag. Der blev også optaget et 12-kredsløbs-EKG, hvorfra hjertefrekvensen blev beregnet (V-Max, Sensor Medics). Patienterne blev kraftigt opfordret til at udføre en maksimal test, men de bestemte selv, hvornår deres symptomer var så alvorlige, at det var nødvendigt at stoppe med at cykle. Ved afslutningen af testen blev patienten bedt om at angive det vigtigste symptom, der førte til, at han eller hun stoppede træningen. Specifikt spurgte vi ind til brystsmerter, træthed og dyspnø. Stigningen i arbejdshastigheden under testen blev besluttet på grundlag af patientens kliniske tilstand og resultaterne af tidligere test. Målet var at opnå maksimal træning på ≈10 minutter. Hvis testens varighed var >12 eller <8 minutter, blev testen gentaget den næste dag med arbejdshastighedsstigningen justeret efter behov. Peak træning blev betragtet som den højeste V̇o2, der blev opnået. Den anaerobe tærskelværdi blev målt med V-slope-analysen fra plottet af V̇co2 mod V̇o2 på lige store skalaer.8 Den anaerobe tærskelværdi blev bekræftet ved hjælp af ventilationsækvivalenter (stigning i V̇e/V̇o2 med en konstant V̇e/V̇co2) og end-tidalt tryk (stigning i end-tidal Po2 med konstant end-tidal Pco2). Forholdet mellem V̇o2/arbejdshastighed blev evalueret i hele øvelsen, i rampeperioden efter eliminering af stigningen i arbejdshastigheden i de første 45 sekunder for at tage hensyn til tidskonstanten for V̇o2-reaktionen på stigningen i arbejdshastigheden.9 V̇e versus V̇co2-hældningen blev beregnet som hældningen af det lineære forhold mellem V̇e og V̇co2 fra begyndelsen af den belastede øvelse til slutningen af den isokapniske bufferingsperiode. To eksperter læste hver test uafhængigt af hinanden, og resultaterne blev beregnet som gennemsnit.

CPET Constant Work-Rate Protocol

Der blev også udført en CPET med konstant arbejdshastighed. Arbejdshastigheden for CPET med konstant arbejdshastighed blev valgt som den, der gav en V̇o2 omtrent midtvejs mellem toptræning og den anaerobe tærskelværdi, i henhold til følgende formel:

hvor WRc er arbejdshastigheden i testen med konstant arbejdshastighed, PeakWR er peak exercise work rate-0,75×ramp work rate/minut, ATWR er anaerob tærskel work rate-0,75×ramp work rate/minut, og 0,75 er den gennemsnitlige beregnede tidskonstant i minutter for V̇o2 som reaktion på en stigning i arbejdshastigheden9 . Patienterne blev bedt om at udføre testen med konstant arbejdshastighed i 10 minutter.

Studieudformning

Dag 1

Alle forsøgspersoner gennemgik en omhyggelig klinisk vurdering, vurdering af lungefunktionen i hvile og en læringssession for DLco-målinger. Herefter gennemgik hver forsøgsperson en CPET med rampeprotokol for at gruppere patienterne efter HF-sværhedsgrad og for at opnå data til beregning af arbejdshastigheden til den protokol med konstant arbejdshastighed, der skulle anvendes på dag 2.

Dag 2

Patienterne gennemgik en 10-minutters CPET-protokol med konstant arbejdshastighed. DLco, Dm og Vc blev målt, mens forsøgspersonerne sad på cykelergometeret før CPET med konstant arbejdshastighed og 2 til 8 minutter (omtalt som 2 minutter eller “tidligt”) og 1 time senere. Hvis DLco-målingerne for de 3 Fio2-tests ikke passede til den teoretiske 3-punkts lineære analyse mellem 1/DLco og Fio2, blev målingerne gentaget.

Statistisk analyse

Data rapporteret er gennemsnit ± SEM. Forskelle inden for og mellem grupperne blev evalueret ved ANOVA efterfulgt af uparret eller parret t-test, alt efter hvad der var relevant. Forskelle fra nul blev evalueret ved differensanalyse.

Resultater

To patienter afbrød træningen på grund af dyspnø, mens alle andre grunde til at stoppe var på grund af træthed (patienter med træningsinducerede brystsmerter blev udelukket fra undersøgelsen). Resultaterne af CPET-rampeprotokollen er angivet i tabel 2. HF-sværhedsgraden var størst hos PB-patienter og lavest hos moderate HF-patienter. Peak V̇o2, V̇o2 ved anaerob tærskel og peak work rate achieved var lavest hos PB-patienter og steg progressivt med mindre alvorlig HF til normale værdier for normale personer (tabel 2). Stigningerne i træningskapacitet fra PB-patienter til svære HF-patienter til moderate HF-patienter og endelig til normale forsøgspersoner var signifikante.10-13

Den ΔV̇o2/Δ-arbejdshastighedsrelation steg ligeledes progressivt fra de laveste værdier hos PB-patienter til normale værdier på 9,9 mL – min-1 – W-1 hos normale forsøgspersoner. Således havde PB-patienterne det største fald i O2-anvendelse, og dette underskud blev mindre med mindre alvorlig HF.9

Hældningen af V̇e versus V̇co2, en stærk HF-prognostisk indikator uafhængig af peak V̇o2,14,15 var signifikant forhøjet hos PB-patienter, forhøjet, men i mindre grad hos alvorlige HF-patienter, og normal hos moderate HF-patienter og normale forsøgspersoner (tabel 2). Arbejdshastigheden ved træning med konstant arbejdshastighed var lavere, jo større sværhedsgrad af sygdommen var (tabel 3).

CPET med konstant arbejdshastighed varede som programmeret i 10 minutter hos alle undtagen 7 patienter (2 PB-patienter, 3 alvorlige HF-patienter og 2 moderate HF-patienter); hos disse patienter varede den konstante CPET mindst 8 minutter. Den V̇o2, der blev nået ved afslutningen af træningen med konstant arbejdshastighed (tabel 3), var omtrent lig med den maksimale V̇o2, der blev målt i rampeprotokollen (tabel 2).

I den tidlige (2 til 8 minutter) og sene (1 time) genopretning efter træning med konstant arbejdshastighed ændrede DLco sig ikke signifikant. Normale forsøgspersoner havde øget DLco kort efter træning (figur 2). Dm faldt hos alle HF-personerne umiddelbart efter træning, i modsætning til normale personer (figur 3). Reduktionen var mest markant hos PB-patienter. Efter 1 time var Dm kun lavt hos PB-patienterne (figur 3). Vc steg i alle grupper umiddelbart efter træning, med en større stigning hos moderate HF-patienter (Figur 4). En time efter træning forblev Vc kun forhøjet hos PB-patienter (Figur 4). Umiddelbart efter træning faldt Dm/Vc i alle HF-grupper, men var uændret hos normale personer (Figur 5). Reduktionen var størst hos PB-patienter (P<0,02 i forhold til moderate og svære HF-patienter). Dm/Vc var fortsat reduceret efter 1 time efter genopretning kun hos PB-patienter (Figur 5).

Diskussion

Fysiologiske tegn på træningsinduceret lungeødem, vurderet som ændringer i membrankomponenten af diffusionskapacitet, er til stede hos HF-personerne og i højere grad hos HF-patienter med PB. Tilsyneladende kræver fuldstændig reabsorption af lungeødemvæske mere end 1 time, før Dm og Dm/Vc vender tilbage til niveauet før træning hos HF-patienter med PB, der udøver motion. Normale personer udvikler ikke reduktioner i Dm eller Dm/Vc efter træning.

HF-patienter blev grupperet efter peak V̇o2 eller efter tilstedeværelsen af træningsinduceret PB. Sidstnævnte gruppe havde mere alvorlig HF som antydet af flere fund, herunder (1) højere New York Heart Association-klasse, (2) lavere hvile-DLco og Dm, (3) lavere peak V̇o2 og V̇o2 ved anaerob tærskel, (4) lavere opnået arbejdshastighed, (5) lavere ΔV̇o2/Δarbejdshastighedsforhold og (6) højere V̇e versus V̇co2-hældning. Selv om New York Heart Association-klassifikationen har været den mest anvendte HF-klassifikation i klinisk medicin i mange år16 , er andre fysiologiske mål for HF-prognosen blevet korreleret med træningskapaciteten, herunder peak V̇o2, V̇o2 ved anaerob tærskel, den opnåede arbejdshastighed,10-13 ΔV̇o2/Δarbejdshastighedsforholdet (en indikator for effektiviteten af ilttilførslen til perifere muskler) og endelig hældningen af V̇e versus V̇co2 fra ubelastet cykling til det ventilationsmæssige kompensationspunkt, en indikator for ventilationens effektivitet.14-17 Det ser ud til, at DLco, især ændringen i Dm-komponenten med træning, kan indgå blandt prædiktorerne for HF-sværhedsgrad og prognose.17-21

For at fremkalde et lungeødem bad vi alle forsøgspersoner om at udføre en konstant CPET med høj arbejdshastighed, der skulle vare 10 minutter. Faktisk var den valgte arbejdshastighed mellem den anaerobe tærskel og peak exercise. Næsten alle forsøgspersoner udførte 10 minutters træning på dette niveau. V̇o2 svarede til peak V̇o2 målt med CPET med rampeprotokol.

Kort tid efter tung træning steg DLco hos normale forsøgspersoner som følge af stigninger i både Vc og Dm, om end sidstnævnte kun var en tendens. DLco ændrede sig ikke hos HF-patienter kort tid efter træning. Denne observation er i overensstemmelse med det faktum, at i modsætning til patienter med kronisk lungesygdom og eliteatleter observeres der sjældent desaturering af hæmoglobin under træning hos stabile HF-patienter og normale forsøgspersoner.21 Dette er dokumenteret selv hos patienter med svær HF.22 Flere forhold kan forklare, hvorfor der ikke observeres desaturering af hæmoglobin hos patienter med HF under træning: (1) reduktionen i Dm er relativt lille, (2) den pulmonale transittid for røde blodlegemer er langsom, og (3) Vc stiger. Ved HF ledsages den observerede reduktion af Dm faktisk af en stigning i Vc (figur 4)23 , således at DLco forbliver konstant. Den træningsinducerede stigning i Vc skyldes formodentlig rekruttering af lungekar.23 Dette skete i mindre grad hos patienter med mere alvorlig HF, hvilket tyder på en begrænset evne til at rekruttere lungekar hos patienter med alvorlig HF. Der blev observeret en signifikant reduktion af DLco hos personer med træningsinduceret PB og svær HF 1 time efter træning (figur 2). Dette skyldtes persistens af en reduceret Dm med en mindre Vc-stigning sammenlignet med den tidlige genopretningsmåling.

I kroniske HF-patienter menes de lave værdier af DLco og Dm og deres ændringer som følge af behandling ikke at være relateret til alveolær-kapillær væskeindhold.24 I modsætning hertil er træningsinducerede akutte, kortvarige reduktioner i Dm og Dm/Vc højst sandsynligt relateret til lungeødemdannelse under træning. Væskeophobning under dannelse af lungeødem er nemlig et progressivt fænomen forårsaget af ubalancen mellem væskefiltrering og -fjernelse. I begyndelsen ophobes væsken i det mere komplekse interstitielle kompartment, der omgiver bronchioler, arterioler og venoler. Senere ophobes væske i det mindre fleksible interstitielle rum i det alveolær-kapillære septum, hvilket, hvis den interstitielle trykstigning er tilstrækkelig, kan føre til alveolær oversvømmelse.25 Ændringerne i Dm og Dm/Vc indebærer, at normale personer ikke udvikler lungeødem i løbet af 10 minutters hård træning, mens HF-patienter ofte gør det. Det ser også ud til, at tendensen til at udvikle lungeødem under træning er større hos patienter med PB. Det var blevet foreslået, at HF-patienter med PB sandsynligvis fungerer på den nedadgående gren af Starling-kurven; derfor ville de lettere blive udsat for stigninger i det pulmonale kapillærtryk og træningsinduceret lungeødem, når det venøse tilbageløb øges under træning.2

Patienter med træningsinduceret PB reabsorberer tilsyneladende lungeødem i genopretning relativt langsomt, således at Dm selv efter 1 time fortsat var reduceret. Dette understøtter det udbredte perspektiv, at HF-patienter med PB er blandt de mest alvorlige HF-patienter og sandsynligvis har brug for langvarig observation efter træning. Da træningsinduceret PB kan påvises fra begyndelsen af træningen og forsvinder, når arbejdshastigheden øges over den anaerobe tærskel, kræver vurdering af HF i denne gruppe ikke en maksimal anstrengelsesøvelsestest for korrekt at klassificere sværhedsgraden af HF hos disse patienter.26

Sammenfattende fandt vi, at Dm og Dm/Vc faldt forbigående efter tung intensitetsøvelse hos HF-patienter, men ikke hos kontrolpersoner. Dette fald i konduktans gennem den alveolær-kapillære barriere er i overensstemmelse med udvikling af træningsinduceret lungeødem. Reduktionerne var forbigående, men var mest markante og længerevarende hos HF-patienter med et træningsinduceret PB- eller oscillatorisk vejrtrækningsmønster.

Fodnoter