Bei Patienten mit linksventrikulärer Insuffizienz steigt der pulmonalvaskuläre Druck während der Belastung deutlicher an als bei gesunden Personen.1,2 Tatsächlich dilatiert die linke Herzkammer bei körperlicher Anstrengung früh und deutlich1, weil der venöse Rückfluss, der systemische arterielle Druck, die Katecholaminspiegel und das zentrale Blutvolumen ansteigen und das Herz nicht mit der erhöhten Herzarbeit Schritt halten kann, die sich aus einer erhöhten Herzfrequenz und einer verkürzten diastolischen Periode ergibt. Daher könnte der Austritt von Flüssigkeit aus dem Lungengefäßsystem in das Lungeninterstitium in Abhängigkeit vom Anstieg des transkapillären Flüssigkeitsdrucks verstärkt werden. Die Menge der pulmonalen extravaskulären Flüssigkeit ist eine Funktion des Gleichgewichts zwischen der Filtration der pulmonalen Kapillarflüssigkeit und dem Flüssigkeitsentzug aus dem pulmonalen Interstitium.3,4 Das Potenzial für die Entwicklung eines belastungsinduzierten Lungenödems infolge eines Anstiegs des transkapillären Flüssigkeitsdrucks sollte von der Belastungsintensität und dem Schweregrad der Herzinsuffizienz (HF) abhängen.5 Wenn der transkapilläre Flüssigkeitsdruck bei der Belastungserholung abnimmt, sollte Flüssigkeit aus dem Interstitium und den Alveolen resorbiert werden. Die Zeit bis zur Beseitigung des belastungsinduzierten Anstiegs des Lungenödems nach Beendigung der Belastung sollte von der Umkehrung der belastungsinduzierten Druckerhöhung und der Menge der während der Belastung transudierten Flüssigkeit abhängen. Bei stärker beeinträchtigten Patienten sollte sich die Erholungszeit verlängern. Um diese Hypothese zu testen, haben wir die Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLco) und ihre Komponenten unter besonderer Berücksichtigung der spezifischen Membranleitfähigkeit (Dm) vor der Belastung sowie 2 Minuten und 1 Stunde nach der Belastung bei HF-Patienten und einer Vergleichsgruppe normaler Personen gemessen. Unser Ziel war es, festzustellen, ob die Membranleitfähigkeit (Dm) bei HF-Patienten im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen in der Zeit nach der Belastung reduziert ist, und wenn ja, ob ihre Abnahme mit dem Schweregrad der HF zusammenhängt.

Methoden

Studienpopulation

Dreißig Patienten mit chronischer HF und 10 gesunde Freiwillige nahmen an der Studie teil. Die Patienten gehörten zu einer Kohorte von HF-Patienten, die regelmäßig in unserer HF-Abteilung untersucht wurden. Alle Probanden wurden zuvor durch kardiopulmonale Belastungstests (CPET) in unserem Labor untersucht. Die Einschlusskriterien für chronische HF-Patienten waren New York Heart Association Klasse II oder III, eine optimierte, individuell abgestimmte medikamentöse Behandlung, ein stabiler klinischer Zustand seit mindestens zwei Monaten, der durch das Fehlen relevanter Ödeme, ein stabiles Körpergewicht und eine stabile Harnausscheidung bestätigt wurde, die Fähigkeit zur Durchführung eines CPET sowie das Fehlen einer Lungenembolie oder einer primären Herzklappenerkrankung, einer Herzbeutelerkrankung, einer schweren obstruktiven Lungenerkrankung, einer signifikanten peripheren Gefäßerkrankung, einer belastungsinduzierten Angina pectoris, von ST-Veränderungen oder schweren Arrhythmien in der Anamnese oder in der klinischen Dokumentation. Die Patienten mit Herzinsuffizienz wurden nach den folgenden Kriterien eingeteilt: (1) periodische Atmung (PB), definiert als Vorhandensein einer belastungsinduzierten periodischen Oszillation von Ventilation, V̇o2 und V̇co2 sowie des Gasaustauschverhältnisses; (2) schwere HF, definiert als HF-Patienten mit Spitzen-V̇o2 <15 mL – min-1 – kg-1 ohne oszillierenden Gasaustausch; und (3) moderate HF, definiert als HF-Patienten mit Spitzen-V̇o2 zwischen 15 und 20 mL – min-1 – kg-1. Patienten mit einer Spitzen-V̇o2 >20 mL – min-1 – kg-1 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Normale Probanden, bestehend aus Krankenhauspersonal und Angehörigen der Patienten, dienten als Kontrollen. Alle hatten bereits Erfahrung mit CPET in unserem Labor. Die Merkmale der Probanden sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion wurde mittels Echokardiographie bestimmt (Tabelle 1). Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission genehmigt. Alle Probanden gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie.

Lungen-Diffusion

Alle Probanden wurden mit Standard-Lungenfunktionstests untersucht, darunter DLco, gemessen mit der Technik des konstanten exspiratorischen Flusses bei einem Atemzug (Sensor Medics 2200).6 Die Diffusions-Unterkomponenten, Kapillarvolumen (Vc) und Dm, wurden ebenfalls mit der Methode von Roughton und Forster gemessen.7 Zu diesem Zweck atmeten die Probanden Gasgemische ein, die 0,3 % CH4 und 0,3 % CO mit drei verschiedenen Sauerstoffanteilen von 20 %, 40 % bzw. 60 % enthielten und mit Stickstoff ausgeglichen wurden.

CPET-Rampenprotokoll

Ein CPET, bei dem die Arbeitsgeschwindigkeit nach drei Minuten Ruhe und drei Minuten unbelastetem Radfahren in einem Rampenmuster erhöht wurde, wurde auf einem Fahrradergometer (Ergo 800S Sensor Medics) durchgeführt. Exspiratorisches O2, CO2 und Ventilation (V̇e) wurden Atemzug für Atemzug gemessen. Außerdem wurde ein 12-Kanal-EKG aufgezeichnet, aus dem die Herzfrequenz ermittelt wurde (V-Max, Sensor Medics). Die Patienten wurden nachdrücklich ermutigt, einen Maximaltest durchzuführen, aber sie bestimmten selbst, wann ihre Symptome so stark waren, dass sie das Radfahren einstellen mussten. Am Ende des Tests wurden die Patienten gebeten, das Hauptsymptom anzugeben, das sie zum Abbruch der Übung veranlasst hatte. Insbesondere wurde nach Brustschmerzen, Müdigkeit und Dyspnoe gefragt. Die Steigerungsrate der Arbeitsleistung während des Tests wurde auf der Grundlage des klinischen Zustands des Patienten und der Ergebnisse früherer Tests festgelegt. Ziel war es, die maximale Belastungsdauer von ≈10 Minuten zu erreichen. Wenn die Testdauer >12 oder <8 Minuten betrug, wurde der Test am nächsten Tag wiederholt, wobei die Steigerung der Arbeitsrate nach Bedarf angepasst wurde. Als Belastungsspitze wurde die höchste erreichte V̇o2 angesehen. Die anaerobe Schwelle wurde mit der V-Slope-Analyse aus dem Plot von V̇co2 gegen V̇o2 auf gleichen Skalen gemessen.8 Der anaerobe Schwellenwert wurde durch die ventilatorischen Äquivalente (Anstieg von V̇e/V̇o2 bei konstanter V̇e/V̇co2) und den endtidalen Druck (Anstieg des endtidalen Po2 bei konstantem endtidalen Pco2) bestätigt. Die Beziehung V̇o2/Arbeitsfrequenz wurde während der gesamten Übung, während der Rampenphase, nach Eliminierung des Anstiegs der Arbeitsfrequenz während der ersten 45 Sekunden bewertet, um die Zeitkonstante für die Reaktion von V̇o2 auf den Anstieg der Arbeitsfrequenz zu berücksichtigen.9 Die Steigung von V̇e gegenüber V̇co2 wurde als die Steigung der linearen Beziehung zwischen V̇e und V̇co2 vom Beginn der belastenden Übung bis zum Ende der isokapnischen Pufferphase berechnet. Zwei Experten lasen unabhängig voneinander jeden Test, und die Ergebnisse wurden gemittelt.

CPET Constant Work-Rate Protocol

Ein CPET mit konstanter Arbeitsrate wurde ebenfalls durchgeführt. Die Arbeitsrate des CPET mit konstanter Arbeitsrate wurde so gewählt, dass die V̇o2 ungefähr in der Mitte zwischen der Spitzenbelastung und der anaeroben Schwelle lag, gemäß der folgenden Formel:

wobei WRc die Arbeitsrate des Tests mit konstanter Arbeitsrate ist, PeakWR die Arbeitsrate der Spitzenbelastung – 0,75×Rampenarbeitsrate/Minute, ATWR die Arbeitsrate der anaeroben Schwelle – 0,75×Rampenarbeitsrate/Minute und 0,75 die durchschnittliche berechnete Zeitkonstante in Minuten für V̇o2 als Reaktion auf die Erhöhung der Arbeitsrate ist.9 Die Patienten wurden gebeten, den Test mit konstantem Arbeitstempo 10 Minuten lang durchzuführen.

Studiendesign

Tag 1

Alle Probanden unterzogen sich einer sorgfältigen klinischen Beurteilung, einer Bewertung der Lungenfunktion in Ruhe und einer Lerneinheit für DLco-Messungen. Danach unterzog sich jeder Proband einem CPET mit Rampenprotokoll, um die Patienten nach dem Schweregrad der HF zu gruppieren und Daten zur Berechnung der Arbeitsrate für das Protokoll mit konstanter Arbeitsrate zu erhalten, das an Tag 2 verwendet werden sollte.

Tag 2

Die Patienten unterzogen sich einem 10-minütigen CPET-Protokoll mit konstanter Arbeitsrate. DLco, Dm und Vc wurden gemessen, während die Probanden vor dem CPET mit konstanter Arbeitsgeschwindigkeit auf dem Fahrradergometer saßen, sowie 2 bis 8 Minuten (als 2 Minuten oder „früh“ bezeichnet) und 1 Stunde später. Wenn die DLco-Messungen für die 3 Fio2-Tests nicht der theoretischen linearen 3-Punkt-Analyse zwischen 1/DLco und Fio2 entsprachen, wurden die Messungen wiederholt.

Statistische Analyse

Die Daten sind Mittelwerte±SEM. Gruppeninterne und -übergreifende Unterschiede wurden durch ANOVA, gefolgt von einem ungepaarten oder gepaarten t-Test, bewertet. Unterschiede zu Null wurden durch Differenzanalyse ermittelt.

Ergebnisse

Zwei Patienten brachen das Training wegen Dyspnoe ab, während alle anderen Gründe für den Abbruch auf Müdigkeit zurückzuführen waren (Patienten mit belastungsinduzierten Brustschmerzen wurden von der Studie ausgeschlossen). Die Ergebnisse des CPET-Rampenprotokolls sind in Tabelle 2 aufgeführt. Der Schweregrad der HF war bei PB-Patienten am höchsten und bei Patienten mit moderater HF am niedrigsten. Die Spitzenwerte für V̇o2, V̇o2 an der anaeroben Schwelle und die erreichte Spitzenarbeitsleistung waren bei PB-Patienten am niedrigsten und stiegen bei weniger schwerer HF allmählich auf normale Werte für normale Probanden an (Tabelle 2). Die Steigerungen der körperlichen Leistungsfähigkeit von PB-Patienten über Patienten mit schwerer HF zu Patienten mit mäßiger HF und schließlich zu normalen Probanden waren signifikant.10-13

Das Verhältnis ΔV̇o2/ΔArbeitsfrequenz stieg ebenfalls progressiv von den niedrigsten Werten bei PB-Patienten zu normalen Werten von 9,9 mL – min-1 – W-1 bei normalen Probanden. Somit wiesen PB-Patienten die größte Abnahme der O2-Verwertung auf, und dieses Defizit wurde bei weniger schwerer HF geringer.9

Die Steigung von V̇e gegenüber V̇co2, ein starker HF-Prognoseindikator, der unabhängig von der Spitzen-V̇o2 ist,14,15 war bei PB-Patienten signifikant erhöht, bei schweren HF-Patienten erhöht, aber in geringerem Maße, und bei Patienten mit mittelschwerer HF und bei normalen Probanden normal (Tabelle 2). Die Arbeitsrate bei der Übung mit konstanter Arbeitsrate war umso niedriger, je schwerer die Erkrankung war (Tabelle 3).

Die CPET mit konstantem Arbeitstempo dauerte bei allen bis auf 7 Patienten (2 PB-Patienten, 3 Patienten mit schwerer HF und 2 Patienten mit mittelschwerer HF) wie programmiert 10 Minuten; bei diesen Patienten dauerte die konstante CPET mindestens 8 Minuten. Die V̇o2, die am Ende des Trainings mit konstantem Arbeitstempo erreicht wurde (Tabelle 3), entsprach in etwa der Spitzen-V̇o2, die im Rampenprotokoll (Tabelle 2) gemessen wurde.

Bei der frühen (2 bis 8 Minuten) und späten (1 Stunde) Erholung vom Training mit konstantem Arbeitstempo änderte sich die DLco nicht signifikant. Normale Probanden hatten kurz nach der Belastung eine erhöhte DLco (Abbildung 2). Dm nahm bei allen HF-Patienten unmittelbar nach der Belastung ab, im Gegensatz zu normalen Personen (Abbildung 3). Der Rückgang war bei PB-Patienten am deutlichsten. Nach 1 Stunde blieb Dm nur bei PB-Patienten niedrig (Abbildung 3). Vc stieg in allen Gruppen unmittelbar nach der Belastung an, wobei der Anstieg bei Patienten mit mittelschwerer HF größer war (Abbildung 4). Eine Stunde nach der Belastung blieb Vc nur bei PB-Patienten erhöht (Abbildung 4). Unmittelbar nach der Belastung verringerte sich Dm/Vc in allen HF-Gruppen, blieb aber bei normalen Personen unverändert (Abbildung 5). Die Abnahme war bei PB-Patienten am stärksten (P<0,02 im Vergleich zu Patienten mit mittelschwerer und schwerer HF). Dm/Vc blieb nur bei PB-Patienten nach 1 Stunde nach der Erholung reduziert (Abbildung 5).

Diskussion

Physiologische Hinweise auf ein belastungsinduziertes Lungenödem, bewertet als Veränderungen der Membrankomponente der Diffusionskapazität, sind bei HF-Patienten und in höherem Maße bei HF-Patienten mit PB vorhanden. Offensichtlich benötigt die vollständige Reabsorption von Lungenödemflüssigkeit mehr als 1 Stunde, bis Dm und Dm/Vc bei HF-Patienten mit PB, die sich körperlich betätigen, wieder auf das Niveau vor der Belastung zurückkehren. Normale Personen entwickeln nach der Belastung keine Verringerung von Dm oder Dm/Vc.

HF-Patienten wurden nach der Spitzen-V̇o2 oder nach dem Vorhandensein einer belastungsinduzierten PB eingeteilt. Die letztgenannte Gruppe wies eine schwerere HF auf, wie mehrere Befunde nahelegen, darunter (1) eine höhere Klasse der New York Heart Association, (2) niedrigere DLco- und Dm-Werte im Ruhezustand, (3) eine niedrigere Spitzen-V̇o2 und V̇o2 an der anaeroben Schwelle, (4) eine niedrigere erreichte Arbeitsrate, (5) eine niedrigere ΔV̇o2/ΔArbeitsrate-Relation und (6) eine höhere V̇e vs. V̇co2-Steigung. Obwohl die Klassifikation der New York Heart Association seit vielen Jahren die am häufigsten verwendete HF-Klassifikation in der klinischen Medizin ist,16 wurden auch andere physiologische Messgrößen der HF-Prognose mit der körperlichen Leistungsfähigkeit korreliert, darunter die Spitzen-V̇o2, die V̇o2 an der anaeroben Schwelle, die erreichte Arbeitsrate,10-13 das Verhältnis ΔV̇o2/ΔArbeitsrate (ein Indikator für die Effizienz der Sauerstoffversorgung der peripheren Muskeln) und schließlich die Steigung von V̇e gegenüber V̇co2 vom unbelasteten Radfahren bis zum ventilatorischen Kompensationspunkt, ein Indikator für die Effizienz der Ventilation.1417 Es hat den Anschein, dass DLco, insbesondere die Veränderung der Dm-Komponente bei Belastung, zu den Prädiktoren für den Schweregrad und die Prognose von HF gezählt werden kann.17-21

Um ein Lungenödem auszulösen, baten wir alle Probanden, eine konstante CPET mit hoher Arbeitsrate durchzuführen, die 10 Minuten dauern sollte. Die gewählte Arbeitsgeschwindigkeit lag zwischen der anaeroben Schwelle und der Spitzenbelastung. Fast alle Probanden führten 10 Minuten lang Übungen auf diesem Niveau durch. Die V̇o2 war ähnlich wie die Spitzen-V̇o2, die mit dem Rampenprotokoll-CPET gemessen wurde.

Kurz nach der schweren Belastung stieg die DLco bei normalen Probanden aufgrund von Erhöhungen von Vc und Dm an, wenngleich letzteres nur ein Trend war. Bei HF-Patienten änderte sich DLco kurz nach der Belastung nicht. Diese Beobachtung steht im Einklang mit der Tatsache, dass im Gegensatz zu Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen und Leistungssportlern eine Entsättigung des Hämoglobins während der Belastung bei stabilen HF-Patienten und normalen Probanden nur selten zu beobachten ist.21 Dies ist sogar bei Patienten mit schwerer HF dokumentiert.22 Mehrere Tatsachen könnten erklären, warum bei Patienten mit HF während der Belastung keine Entsättigung des Hämoglobins zu beobachten ist: (1) die Verringerung von Dm ist relativ gering, (2) die pulmonale Transitzeit für rote Blutkörperchen ist langsam, und (3) Vc steigt an. In der Tat geht bei HF die beobachtete Verringerung von Dm mit einem Anstieg von Vc einher (Abbildung 4)23 , so dass DLco konstant bleibt. Der belastungsinduzierte Anstieg von Vc ist vermutlich auf die Rekrutierung von Lungengefäßen zurückzuführen.23 Dies geschah in geringerem Maße bei Patienten mit schwerer HF, was auf eine begrenzte Fähigkeit zur Rekrutierung von Lungengefäßen bei Patienten mit schwerer HF hindeutet. Eine signifikante Reduktion von DLco wurde bei Probanden mit belastungsinduzierter PB und schwerer HF 1 Stunde nach der Belastung beobachtet (Abbildung 2). Dies war auf die Persistenz eines verringerten Dm mit einem geringeren Vc-Anstieg im Vergleich zur Messung in der frühen Erholungsphase zurückzuführen.

Bei chronischen HF-Patienten stehen die niedrigen Werte von DLco und Dm und ihre therapiebedingten Veränderungen vermutlich nicht im Zusammenhang mit dem alveolarkapillären Flüssigkeitsgehalt.24 Im Gegensatz dazu stehen die belastungsinduzierten akuten, kurzzeitigen Verringerungen von Dm und Dm/Vc höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der Bildung eines Lungenödems während der Belastung. In der Tat ist die Flüssigkeitsansammlung während der Bildung eines Lungenödems ein fortschreitendes Phänomen, das durch das Ungleichgewicht zwischen Flüssigkeitsfiltration und -abtransport verursacht wird. Zu Beginn sammelt sich die Flüssigkeit in dem nachgiebigeren interstitiellen Kompartiment an, das die Bronchiolen, Arteriolen und Venolen umgibt. Später sammelt sich die Flüssigkeit im weniger nachgiebigen interstitiellen Raum des Alveolar-Kapillar-Septums an, was bei einem ausreichenden Anstieg des interstitiellen Drucks zu einer Überflutung der Alveolen führen kann.25 Die Veränderungen von Dm und Dm/Vc bedeuten, dass normale Personen während einer zehnminütigen schweren Belastung kein Lungenödem entwickeln, während dies bei HF-Patienten häufig der Fall ist. Es scheint auch, dass die Tendenz zur Entwicklung eines Lungenödems bei Belastung bei Patienten mit PB größer ist. Es war vorgeschlagen worden, dass HF-Patienten mit PB wahrscheinlich auf dem absteigenden Ast der Starling-Kurve funktionieren; daher würden sie eher einem Anstieg des Lungenkapillardrucks und einem belastungsinduzierten Lungenödem ausgesetzt sein, wenn der venöse Rückfluss bei Belastung zunimmt.2

Patienten mit belastungsinduziertem PB resorbieren das Lungenödem in der Erholungsphase offenbar relativ langsam, so dass Dm auch nach einer Stunde noch reduziert war. Dies unterstützt die weit verbreitete Ansicht, dass HF-Patienten mit PB zu den schwersten HF-Patienten gehören und wahrscheinlich eine längere Beobachtung nach dem Training benötigen. Da die belastungsinduzierte PB von Beginn der Belastung an nachweisbar ist und verschwindet, wenn die Arbeitsleistung über die anaerobe Schwelle erhöht wird, ist für die Beurteilung der HF in dieser Gruppe kein Belastungstest mit maximaler Anstrengung erforderlich, um den Schweregrad der HF bei diesen Patienten richtig zu klassifizieren.26

Zusammenfassend haben wir festgestellt, dass Dm und Dm/Vc nach einer schweren Belastung bei HF-Patienten vorübergehend abnahmen, nicht aber bei Kontrollpersonen. Diese Abnahme der Leitfähigkeit über die Alveolar-Kapillar-Schranke steht im Einklang mit der Entwicklung eines belastungsinduzierten Lungenödems. Die Verringerungen waren vorübergehend, aber am stärksten ausgeprägt und länger anhaltend bei HF-Patienten mit einem belastungsinduzierten PB oder oszillatorischen Atemmuster.

Fußnoten