„Früher dachten wir, unser Schicksal läge in unseren Sternen. Jetzt wissen wir, dass unser Schicksal zu einem großen Teil in unseren Genen liegt.“ J. D. Watson, zitiert im Time Magazine, 20. März 1989 (Ref. 1).

Die Doppelhelix ist in ihrer Einfachheit und Schönheit das ultimative moderne Symbol der zeitgenössischen Biologie und Gesellschaft. Ihre Entdeckung schlug die Brücke zwischen der klassischen züchterischen Definition und der modernen funktionalen Definition der Genetik und verband die Genetik dauerhaft mit der Biochemie, Zellbiologie und Physiologie. Die DNA-Struktur lieferte eine unmittelbare Erklärung für Mutation und Variation, Veränderung, Artenvielfalt, Evolution und Vererbung. Sie lieferte jedoch nicht automatisch einen Mechanismus, um zu verstehen, wie die Umwelt auf genetischer Ebene interagiert.

Ein Gen, eine Krankheit

Die Erkenntnis, dass Gene bei menschlichen Krankheiten eine Rolle spielen, geht auf die Wiederentdeckung der Regeln für die Vererbung von Genen durch Gregor Mendel zurück – die so genannten Mendelschen Gesetze der Vererbung. Bisher waren die Humangenetiker am erfolgreichsten bei der Erforschung von Krankheiten, die durch ein einzelnes Gen verursacht werden, da ihre biologische Grundlage und damit ihre vermutete Wirkung aus den Vererbungsmustern vorhergesagt werden konnte. Mendelsche Krankheiten werden in der Regel durch die Mutation eines einzigen Gens verursacht, die zu einem identifizierbaren Krankheitszustand führt, dessen Vererbung über Generationen hinweg leicht nachvollzogen werden kann.

Die bahnbrechende Sequenzierung des menschlichen Genoms lieferte einige wichtige Erkenntnisse über die Rolle von Genen bei menschlichen Krankheiten. Insbesondere führen Mutationen in bestimmten Genen zu spezifischen biologischen Veränderungen, und nur selten führen Mutationen in mehreren Genen zu einem identischen Satz von Merkmalen, die der „Mendelschen Vererbung“ gehorchen. Darüber hinaus ist die Sequenzvielfalt von Mutationen groß, so dass einzelne Mutationen fast immer selten sind und eine relativ gleichmäßige globale Verteilung aufweisen.

Es gibt jedoch einige Ausnahmen. Einige rezessive Mutationen (Mutationen, die eine Person nur beeinflussen, wenn beide Kopien des Gens verändert sind) sind in bestimmten Populationen überraschend häufig. Diese Abweichung von den allgemeinen Mutationsmustern ist entweder auf eine zufällige Zunahme der Häufigkeit in isolierten Populationen zurückzuführen, wie z. B. bei den Old Order Amish2, oder auf die schützende Wirkung einer schädlichen Mutation in einer einzigen Kopie, wie z. B. die genetische Mutation, die einerseits die Sichelzellenanämie verursacht, andererseits aber Schutz vor Malaria bietet3. Diese Beispiele zeigen, dass die Geschichte, die Geographie und die Ökologie eines bestimmten Volkes für das Verständnis seiner heutigen molekularen Krankheitslast von Bedeutung sind4.

Seit mehr als 90 Jahren hat die Assoziation zwischen DNA-Mutationen und einer Vielzahl von Einzelgen-Störungen immer wieder die Vorstellung unterstrichen, dass menschliche Krankheiten aus Fehlern in der DNA-Doppelhelix resultieren (siehe z. B. die Online-Datenbank Mendelian Inheritance in Man http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, die einen Katalog menschlicher Gene und genetischer Störungen enthält). Ist es dann zu hoch gegriffen, wenn man annimmt, dass alle Krankheiten und Merkmale, von denen jedes eine gewisse familiäre und kalkulatorische Erbkomponente hat, durch ein fehlerhaftes Stück der Doppelhelix verursacht werden?

Ist unser Schicksal in unserer DNA kodiert?

Ist der genetische Aphorismus von Watson über menschliche Krankheiten wirklich wahr? Die Aufregung um die Genetik und die vermeintliche medizinische Bedeutung der menschlichen Genomsequenz hängt mit dem Versprechen zusammen, häufige chronische Krankheiten und nicht seltene Mendelsche Krankheiten zu verstehen. Theoretisch könnte man hoffen, dass Ansätze, die erfolgreich zur Identifizierung von Krankheiten mit einem einzigen Gen verwendet werden, einfach auf die häufigsten Ursachen der weltweiten Morbidität und Mortalität wie Krebs, Herzkrankheiten, psychiatrische Erkrankungen und dergleichen angewendet werden könnten. Dies wäre ein Segen für die Diagnose, das Verständnis und die mögliche Behandlung dieser weit verbreiteten Krankheiten5.

Die Realität sieht so aus, dass die Fortschritte bei der Identifizierung häufiger Krankheitsmutationen nur langsam vorankommen, und erst in jüngster Zeit gab es einige Erfolge6. Inzwischen ist man sich darüber im Klaren, dass die Gene zwar eine Rolle bei der Entstehung von Volkskrankheiten spielen, dass aber die in ihnen enthaltenen Mutationen andere Eigenschaften haben müssen als die bekannteren, deterministischen Merkmale von Einzelgenmutationen. Die zugrundeliegenden Gene sind wahrscheinlich zahlreich, wobei kein einzelnes Gen eine Hauptrolle spielt und Mutationen innerhalb dieser Gene häufig sind und kleine genetische Auswirkungen haben (von denen keine notwendig oder ausreichend ist7).

Außerdem besteht der Verdacht, dass diese Mutationen sowohl untereinander als auch mit der Umwelt und dem Lebensstil interagieren, obwohl die molekulare Spezifität der Interaktionen nicht bewiesen ist8. Erschwerend kommt hinzu, dass häufige Erkrankungen häufig große Unterschiede in der Bevölkerung aufweisen, die zu gesundheitlichen Ungleichheiten geführt haben, und dass, wie immer deutlicher wird, die Häufigkeit dieser Erkrankungen im Laufe der Zeit erhebliche Veränderungen aufweisen kann9.

Zusammenspiel von DNA und Umwelt

Die Unfähigkeit der Genetiker, gemeinsame Krankheitsgene leicht zu identifizieren, wurde als Beweis für die Bedeutung der Veranlagung angesehen. Der Einfluss von Natur und Umwelt lässt sich nicht sauber trennen, denn es ist klar, dass die Umwelt durch ihre Wirkung auf die DNA und ihre Produkte für die Biologie wichtig ist. Die Umwelt muss die Regulierung kritischer Gene durch irgendeinen Mechanismus beeinflussen, so dass, anders betrachtet, Mutationen nicht das einzige Mittel sind, um die Genfunktion zu verändern.

Die wissenschaftliche Literatur der Krebsforschung zeigt, dass trotz der heterogenen Ursprünge – sowohl vererbt als auch erworben – ein spezifischer Tumor nur durch die Veränderung der Expression (Aktivität) spezifischer Gruppen von Genen entsteht10. Das heißt, eine Vielzahl von Expositionen und Mutationen wirken zusammen, um die Aktivität bestimmter Gene zu verändern und folglich bestimmte Aspekte des Zellstoffwechsels zu unterbrechen. Die Regulierung des zirkadianen Rhythmus ist ein weiteres Beispiel für die Beeinflussung der DNA-Funktionen durch äußere Umwelteinflüsse11.

Die Doppelhelix interagiert also unweigerlich mit der Umwelt, direkt und indirekt, um uns für Krankheiten zu prädisponieren oder vor ihnen zu schützen. Wenn Störungen mehrerer Gene zu einer Erkrankung beitragen, können die Aktivitäten dieser Gene durch eine beliebige Kombination von Mutationen und Umwelteinflüssen, die ihre Funktion verändern, beeinflusst werden. Wir sind der Meinung, dass die Gene bei allen Krankheiten und Merkmalen eine stärkere, vielleicht sogar eine durchdringende Rolle spielen, wobei wir davon ausgehen, dass das kollektive Zusammenwirken von Genen und Umwelt den endgültigen Krankheitsverlauf bestimmt.

Anstatt die Rolle der Umwelt abzutun, beziehen wir sie direkt mit ein und erweitern damit die Bedeutung des Begriffs „genetisch“. Sie unterstreicht auch die Arbeit, die noch zu leisten ist, um die Genregulation zu verstehen und insbesondere, wie Gene und ihre Produkte durch äußere Einflüsse moduliert werden und wie die Homöostase bei menschlichen Krankheiten gestört wird. Jeder Mensch ist das Produkt eines einzigartigen Genoms und einer einzigartigen Reihe von Erfahrungen. Beide müssen verstanden werden, um wirksam in die Krankheitsentstehung eingreifen zu können.

Auswirkungen auf die Medizin

Was bedeutet dies für die Praxis? Die Einschätzung der quantitativen Rolle von Genen bei menschlichen Merkmalen beruht weitgehend auf Studien an eineiigen und zweieiigen Zwillingen (Abb. 1). Nach diesem Maßstab haben alle häufigen Erkrankungen eine „genetische“ Grundlage, aber der Beitrag variiert von gering bei einigen Krebsarten und Multipler Sklerose über mäßig bei Diabetes, Herzkrankheiten, Migräne und Asthma bis hin zu stark bei Erkrankungen wie Psoriasis12. Kritisch anzumerken ist, dass die Diskordanz zwischen eineiigen Zwillingen – bei denen Zwillinge trotz genetischer Übereinstimmung unterschiedliche Krankheiten aufweisen – den Einfluss exogener Faktoren veranschaulicht, aber nicht beweist, dass die Gene keinen Einfluss haben: Natürlich beeinflussen Umweltfaktoren im Laufe des Lebens die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung.

Angenommen, alle relevanten genetischen und umweltbedingten Faktoren, die zu einer Krankheit führen, sind bekannt. Das Verständnis der Beziehung zwischen genetischer Variation und Umwelt legt nahe, dass eine Reihe von derzeit modischen Vorstellungen über die Genetik vereinfachend sind; zwei davon sind insbesondere die „Strichcode“-Ansicht der genetischen Diagnose und die „richtige Medizin für die richtigen Patienten“.

Gängige genetische Variationen sind im Wesentlichen binär – entweder eine Adenin- oder Guaninbase oder eine Cytosin- oder Thyminbase – an einer bestimmten Position in der Sequenz. Dies führt leider dazu, dass die genetische Individualität als binäres Muster, als so genannter „Strichcode“ für jedes Individuum definiert wird. Einige genetische Varianten vermitteln die Anfälligkeit für eine Krankheit, aber sie vermitteln in der Regel eher ein Risiko als die Gewissheit, an einer Krankheit zu leiden.

Wissen auf der Grundlage der Sequenz könnte erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben und sogar auf Bevölkerungsebene vorhersagend sein. Aber ein menschlicher DNA-Strichcode würde unangenehmes, vielleicht sogar unerträgliches Wissen über wahrscheinliche Ergebnisse liefern, ohne Gewissheit, nur mit Wahrscheinlichkeiten. Wir vermuten, dass die meisten Menschen schlecht mit dem Wissen umgehen können, dass sie eine 50-prozentige Chance haben, an einer Krankheit zu erkranken; ebenso hatte die Gesellschaft große Schwierigkeiten, mit solchen Informationen umzugehen, daher die Bedenken hinsichtlich genetischer Diskriminierung13. Die Realität sieht so aus, dass der genetische Strichcode nur eine schwache Vorhersagekraft hat und der Einzelne dies als bedrohlich, lebensverbessernd oder einfach nur als irrelevant empfinden kann; in jedem Fall ist noch viel Arbeit nötig, um die prädiktive Revolution in der Medizin zu ermöglichen.

Die genetische Individualität des Menschen hat die Erkenntnis erzwungen, dass die Medizin sich wieder auf das Individuum konzentrieren muss. Dies war der Schlachtruf der Pharmakogenomik, insbesondere in der pharmazeutischen Industrie (die Anwendung von Erkenntnissen aus dem Genom auf die Entwicklung von Arzneimitteln), und es besteht kein Zweifel daran, dass das Wissen über die Variationen innerhalb der Enzyme, die Arzneimittel metabolisieren, in den letzten 20 Jahren explodiert ist14. Die zugrundeliegende Idee ist äußerst attraktiv – wenn die genetische Analyse der wichtigsten DNA-Variationen genutzt werden kann, um zu verstehen, wie der Einzelne auf Medikamente anspricht, dann könnte es möglich sein, die schwierigen, manchmal tödlichen „Hit-and-Miss“-Ansätze bei der Medikation zu eliminieren, die ein notwendiges Merkmal der gegenwärtigen medizinischen Praxis sind.

Leider ist der Einfluss des Lebensstils ein ebenso wichtiges Merkmal der Reaktion auf Medikamente wie bei jeder anderen genetisch bedingten Erkrankung. Der klassische Fall des Einflusses des Trinkens von Grapefruitsaft auf den Spiegel vieler Medikamente15 hat gezeigt, dass es so etwas wie „den Patienten“ nicht geben kann, da der Patient in einer komplexen Welt lebt, die sich minütlich verändert. Noch einmal: Vorhersagen für die Bevölkerung haben nicht die gleiche Aussagekraft für Einzelpersonen.

Zukünftige Herausforderungen

Die Herausforderungen, die der Lebensstil an genetische Studien stellt, sind beträchtlich. Wir glauben, dass die nächsten 50 Jahre eine echte Revolution bringen werden, die für den Einzelnen weitaus bedeutsamer sein wird als das, was die Genetik in den letzten 50 Jahren geleistet hat. Denn es ist denkbar, dass der Lebensstil analysiert werden kann, und auf diese Weise sollte es möglich sein, eine wirklich personalisierte Medizin zu entwickeln.

Die Forscher können jetzt ernsthaft darüber nachdenken, wie man Einflüsse des Lebensstils identifizieren kann: solche Studien müssen in einem noch nie dagewesenen Umfang durchgeführt werden, und eine der ersten dieser Studien, die 500.000 Personen im Vereinigten Königreich umfassen soll, hat bereits begonnen16. Derartige Studien sind ein kühnes Unterfangen auf relativ unbekanntem Terrain und stellen erhebliche technische, biologische und wissenschaftlich-kulturelle Herausforderungen dar.

Wissenschaftlich gesehen muss man eine trügerisch einfache Gleichung verstehen: Gene + Umwelt = Ergebnis. Die Schwierigkeit dabei ist die Ungewissheit, mit der beide Begriffe in der Gleichung behaftet sind; im Idealfall interagieren eine Reihe von genetischen Faktoren mit einer Reihe von Umwelteinflüssen, um identische Ergebnisse zu erzielen, aber es ist unbekannt, ob dies immer der Fall sein wird. Weitaus schwieriger wäre die Beziehung, wenn mehrere genetische Faktoren mit mehreren Umwelteinflüssen zusammenwirken, um das gleiche Ergebnis zu erzielen. Das Beispiel der Glutathion-S-Transferase-Mutationen, des Rauchens und des Auftretens von Lungenkrebs17 zeigt, dass es möglich ist, einige Wechselwirkungen zu erkennen, aber es ist unklar, wie oder ob überhaupt statistische Methoden entwickelt werden könnten, um die komplexeren Möglichkeiten zu berücksichtigen.

Die größte Unbekannte bei der Durchführung dieser Projekte ist vielleicht die menschliche Psychologie; die Folgen des Rauchens sind seit vielen Jahrzehnten bekannt, aber die Menschen rauchen trotzdem. Ratschläge sind nicht gleichbedeutend mit Akzeptanz. Wie man Wissen in praktische Ergebnisse umwandelt, muss sowohl für die Forscher als auch für die Geldgeber immer wichtiger werden.

Psychologie spielt auch bei der anfänglichen Entscheidung, diese Forschung durchzuführen, eine Rolle; für Forscher, Geldgeber und Politiker ist es ein großes Risiko, ein enorm teures Projekt mit komplexen Ergebnissen durchzuführen. Die Menschen würden gerne in einer einfacheren Welt mit einfacheren Entscheidungen leben, aber die Vision eines solchen Projekts ist enorm: Sobald es abgeschlossen ist, wird so viel über die Ursprünge menschlicher Erkrankungen bekannt sein, wie mit Hilfe solcher epidemiologischen und genetischen Studien entdeckt werden kann. Vielleicht noch wichtiger ist, dass die Anfänge einer neuen Medizin entstehen werden, einer Medizin, die sich einzig und allein auf das Individuum konzentriert, auf die Kombination von genetischer Einzigartigkeit und persönlichen Entscheidungen, die das Wesen des individuellen Lebens ausmachen.

Wenn wir gemeinsam mutig sind in unseren gegenwärtigen Entscheidungen und das Risiko des Handelns akzeptieren, kann eine Welt geschaffen werden, in der die Medizin ein Wegweiser ist und nicht ein Ort der letzten Zuflucht. Wenn in den letzten 50 Jahren die DNA revolutioniert wurde, dann kann diese Revolution nicht vollendet werden, ohne dass die genetische und umweltbedingte Individualität gewürdigt wird; nur dann wird der Einzelne die Bedeutung seines Erbes verstehen.