Tilan taustatiedot

Krooninen keuhkoputkentulehdus on kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden alaryhmä, joka määritellään vähintään kolme kuukautta kestäneellä tuottavalla yskällä kumpanakin kahtena peräkkäisenä vuotena, johon voi liittyä akuutti pahenemisvaihe, johon liittyy lisääntynyttä yskösten tuotantoa ja märkävirtsaisuutta sekä lisääntynyttä hengenahdistusta. Lisääntynyt hengitystaajuus ja hengityksen vinkuminen, letargia ja kohonnut lämpötila viittaavat yleensä kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuuttiin pahenemisvaiheeseen, joka on yleensä viruksen aiheuttama. Uloshengitysvirtauksen tilavuuden mittaamista suositellaan yhdessä happisaturaation kanssa keskivaikeissa ja vaikeissa tapauksissa, kun taas yskösten viljelyä ei rutiininomaisesti suositella.1

Lääke (valmisteyhteenveto)2, 3

Kategoria: Levofloksasiini, ofloksasiinin rasemaatin L-isomeeri, kuuluu fluorokinoloniantibioottien luokkaan.

Vaikutusmekanismi: Levofloksasiini vaikuttaa estämällä bakteerien topoisomeraaseja II (DNA-gyraasi) ja topoisomeraaseja IV, mikä häiritsee bakteerien DNA:n replikaatiota, transkriptiota, korjausta ja rekombinaatiota.

Indikaatiot: Levofloksasiini on tarkoitettu aikuisten ylempien ja alempien hengitysteiden, ihon/ihon rakenteen ja virtsateiden infektioiden hoitoon.

annos & Kesto: Suositeltu annos on 500 mg i.v./oraalisesti kerran vuorokaudessa 7 päivän ajan (normaali hoitojakso) tai 750 mg i.v./oraalisesti kerran vuorokaudessa 5 päivän ajan (lyhyt hoitojakso).

Systeemisen katsauksen metodologia

Tutkimuskysymys:

Antaako levofloksasiini (normaali- ja lyhytkestoinen hoito) kaksoissokkoutetuissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (DB RCT) merkittävää terapeuttista etua kuolleisuuden tai sairastuvuuden suhteen verrattuna muihin fluorokinoloneihin tai muihin antibakteeristen aineiden luokkiin kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutteja pahenemisvaiheita sairastavien aikuispotilaiden hoidossa?

Arviointiperiaatteet: Kriittisesti arvioitiin kaksoissokkoja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa levofloksasiinia verrattiin muihin fluorokinoloneihin tai muihin antibakteeristen aineiden luokkiin aikuispotilailla, joilla oli kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutti pahenemisvaihe. Terapeuttista vaikutusta arvioitiin seuraavien terveystulosten hierarkian mukaisesti: kuolleisuus, ei-kuolemaan johtaneet vakavat haittatapahtumat, elämänlaatu, haittatapahtumien vuoksi tehdyt peruuttamiset, kliiniset vasteasteet (infektion merkkien ja oireiden kliininen häviäminen), mikrobiologiset vasteasteet (aiheuttavan taudinaiheuttajan bakteriologinen hävittäminen) ja muut haittatapahtumat (esim. allergiset reaktiot).

Haun strategia: Tietokannat, joista tehtiin hakuja: Medline, EMBASE ja Cochrane Library (vuodesta 1966 helmikuuhun 2008); valmistajan toimittamat tiedot ja katsausartikkelien viitteet. Hakusanoja olivat mm: ”levofloksasiini” tai ”Levaquin”, ”satunnaistettu kontrolloitu tutkimus” ja ”kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutit pahenemisvaiheet.”

Hakutulokset:

Seitsemän DB:n RCT-tutkimusta täytti sisäänottokriteerit, joissa levofloksasiinia verrattiin moksifloksasiiniin, gemifloksasiiniin, atsitromysiiniin tai kefuroksiimi-aksetiiliin (Urueta-Robledo ym. 2006, Hautamaki ym. 2001, Sethi ym. 2004, Zervos ym. 2005, Amsden ym. 2003, Davies ym. 1999 ja Shah ym. 1999).4-10

Tulokset:

Levofloksasiini vs. muut fluorokinolonit

Perustuu kolmeen kaksoissokkoutettuun RCT-tutkimukseen 1522 aikuispotilaalla, joilla oli kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutti pahenemisvaihe, suun kautta otettava levofloksasiini 500 mg 7 päivän ajan ei eronnut merkittävästi suun kautta otettavasta moksifloksasiinista 400 mg vuorokaudessa 5 päivän ajan (Urueta-Robledo ym. 2006, Hautamaki ym. 2001)4, 5 tai suun kautta otettavasta gemifloksasiinista 320 mg vuorokaudessa 5 päivän ajan (Sethi ym. 2004)6 kuolleisuuden, kokonaisperuutusten tai haittatapahtumiin johtaneiden peruuttamisten osalta. Hautamaki ym. ja Sethi ym. eivät osoittaneet merkittäviä eroja hoitoryhmien välillä ei-kuolemaan johtaneiden vakavien haittatapahtumien osalta; Hautamaki ym. ja Urueta-Robledo ym. eivät osoittaneet merkittäviä eroja kliinisessä tai bakteriologisessa vasteessa, ja Sethi ym. eivät osoittaneet merkittäviä eroja haittatapahtumien kokonaismäärässä. Kliininen onnistumisprosentti Sethin ym. tutkimuksessa (määritelty kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuuttien pahenemisvaiheiden merkkien ja oireiden häviämisenä, joka ei vaadi ylimääräistä antibakteerista hoitoa) oli merkittävästi parempi 28-35 päivää hoidon jälkeen (mutta ei 9-11 tai 14-21 päivää hoidon jälkeen) gemifloksasiinilla verrattuna levofloksasiiniin (gemifloksasiiniryhmä, ARR = 10 %, NNT = 10).6

Urueta-Robledo ym. eivät raportoineet ei-kuolemaan johtaneita vakavia haittatapahtumia tai haittavaikutusten kokonaismäärää. Hautamaki ym. eivät raportoineet haittavaikutusten kokonaismäärää.

Levofloksasiini verrattuna muihin antibakteeristen aineiden luokkiin

Perustuu neljään DBRCT-tutkimukseen, joihin osallistui 1431 satunnaistettua aikuispotilasta, joilla oli kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutti pahenemisvaihe, suun kautta otettavaa levofloksasiinia 500 mg päivässä 7-10 päivän ajan verrattiin suun kautta otettavaan 2000 mg:n kerta-annokseen atsitromysiiniä (Zervos ym. 2005)7, suun kautta otettavaan atsitromysiiniin 500 mg:n annokseen yhden päivän ajan ja sen jälkeen 250 mg:n annokseen päivittäin neljän päivän ajan (Amsden ym. 2003)8 tai 500 mg:n kefuroksiimaksetiiliin 7 päivän ajan (Davies ym. 1999)9 tai 7-10 päivän ajan (Shah ym. 1999)10. Zervos et al, Davies et al ja Shah et al eivät osoittaneet merkittäviä eroja hoitoryhmien välillä kokonaiskuolleisuuden suhteen. Davies et al:n tutkimuksessa ei myöskään havaittu merkittäviä eroja hoitoryhmien välillä muiden kuin kuolemaan johtaneiden vakavien haittatapahtumien, kliinisen tai bakteriologisen vasteen, peruutusten kokonaismäärän, haittatapahtumien vuoksi tehtyjen peruutusten tai haittatapahtumien kokonaismäärän osalta. Shah et al. osoittivat kuitenkin, että levofloksasiinia saaneiden potilaiden kliininen paranemisaste parani tilastollisesti merkitsevästi kliinisessä päätetapahtumassa 5-14 päivää hoidon jälkeen verrattuna kefuroksiimi-aksetiiliin (levofloksasiiniryhmä, ARR = 8 %, NNT = 12). Myös tyydyttävän bakteriologisen vasteen, joka määriteltiin eradikaatioksi tai oletetuksi eradikaatioksi 5-14 päivää ja 21-28 päivää hoidon jälkeen, osuus oli merkittävästi suurempi levofloksasiinilla (levofloksasiiniryhmä, ARR = 17 %, NNT = 6 ja ARR = 24 %, NNT = 4, vastaavasti).10

Zervos ym. ja Amsden ym. tutkimuksissa ei raportoitu ei-kuolemaan johtaneita vakavia haittatapahtumia, kliinistä tai bakteriologista vastetta, peruuntumisten kokonaismäärää, haittatapahtumien vuoksi tehtyjä peruuntumisia eikä haittatapahtumien kokonaismäärää. Shah et al. eivät raportoineet kuolemaan johtamattomia vakavia haittatapahtumia, peruutusten kokonaismäärää ja haittatapahtumien kokonaismäärää. Amsden et al oli ainoa tutkimus, joka ei raportoinut kuolleisuutta.

Johtopäätökset:

Kaksoissokkoutetuissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa levofloksasiini ei eroa merkittävästi muihin fluorokinoloneihin tai muihin antibioottiluokkiin verrattuna kliinisesti merkityksellisissä päätetapahtumissa kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutteja pahenemisvaiheita sairastavien aikuispotilaiden hoidossa.

1. Guideline for Diagnosis and Management of: Akuutin kroonisen keuhkoputkentulehduksen pahenemisvaiheen diagnosointiin ja hoitoon (2001). Alberta Clinical Practice Guidelines.
2. Tuotemonografia: Levofloksasiini (Levaquin™). Antibakteerinen aine. Janssen-Ortho Inc. 16.7.2007.
3. eCPS (electronic Compendium of Pharmaceuticals and Specialties), maaliskuu 2008
4. Urueta-Robledo, J., Ariza, H., Jardim, J.R., Caballero, A. et al. Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis: the latin-amerikkalainen kohortti. Respiratory Medicine, 100: 1504-1511, 2006.
5. Hautamaki, D., Bruya, T., Kureishi, A., Warner, J. et al. Short-course (5-day) moxifloxacin versus 7-day levofloxacin therapy for treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Today’s Therapeutic Trends, 19(2): 117-136, 2001.
6. Sethi, S., Fogarty, C. ja Fulambarker, A. Satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, jossa verrataan 5 päivän suun kautta otettavaa gemifloksasiinia 7 päivän suun kautta otettavaan levofloksasiiniin potilailla, joilla on kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutti pahenemisvaihe. Respiratory Medicine, 98: 697-707, 2004.
7. Zervos, M., Breen, J.D., Jorgensen, D.M. ja Goodrich, J.M. Novel, single-dose microsphere formulation of azithromycin versus levofloksasiini kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutin pahenemisvaiheen hoidossa. Infectious Diseases in Clinical Practice, 13(3): 115-121, 2005.
8. Amsden, G.W., Baird, I.M., Simon, S. ja Treadway, G. Efficacy and safety of azithromycin vs. levofloksasiini kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuuttien bakteeriperäisten pahenemisvaiheiden avohoidossa. Chest, 123: 772-777, 2003.
9. Davies, B.I. ja Maesen, F.P.V. Levofloksasiinin kliininen tehokkuus potilailla, joilla on kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutteja märkiviä pahenemisvaiheita: suhde in vitro -aktiivisuuteen. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43 (Suppl. C): 83-90, 1999 (annosvaihtelututkimus).
10. Shah, P.M., Maesen, FPV, Dolmann, A., Vetter, N. et al. Levofloksasiini vs. kefuroksiimiaksetiili kroonisen keuhkoputkentulehduksen akuutin pahenemisvaiheen hoidossa: satunnaistetun, kaksoissokkotutkimuksen tulokset. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43: 529-539, 1999.