”Luulimme ennen, että kohtalomme oli tähdissämme. Nyt tiedämme, että kohtalomme on suurelta osin geeneissämme.” J. D. Watson, siteerattu Time-lehdessä 20. maaliskuuta 1989 (viite 1).

Kaksoiskierre on yksinkertaisuudessaan ja kauneudessaan nykybiologian ja -yhteiskunnan ehdoton moderni ikoni. Sen löytäminen loi sillan genetiikan klassisen jalostusmääritelmän ja nykyaikaisen toiminnallisen määritelmän välille ja yhdisti genetiikan pysyvästi biokemiaan, solubiologiaan ja fysiologiaan. DNA:n rakenne tarjosi välittömän selityksen mutaatiolle ja variaatiolle, muutokselle, lajien monimuotoisuudelle, evoluutiolle ja periytymiselle. Se ei kuitenkaan automaattisesti tarjonnut mekanismia sen ymmärtämiseen, miten ympäristö vaikuttaa geneettisellä tasolla.

Yksi geeni, yksi sairaus

Tunnustus siitä, että geeneillä on merkitystä ihmisen sairauksissa, juontaa juurensa Gregor Mendelin tekemästä geenien periytymistä säätelevien sääntöjen – niin sanottujen mendeliläisten periytymislakien – uudelleen löytämisestä. Tähän mennessä ihmisgenetiikan tutkijat ovat onnistuneet parhaiten ymmärtämään yhden geenin aiheuttamia sairauksia, koska niiden biologinen perusta ja siten oletettu vaikutus on voitu ennustaa periytymismallien perusteella. Mendelin taudit johtuvat tyypillisesti yhden geenin mutaatiosta, joka johtaa tunnistettavaan tautitilaan, jonka periytyminen on helposti jäljitettävissä sukupolvelta toiselle.

Ihmisen perimän sekvensoinnin merkkipaalu antoi joitakin tärkeitä oppeja geenien roolista ihmisen sairauksissa. Erityisesti mutaatiot tietyissä geeneissä johtavat tiettyihin biologisiin muutoksiin, ja harvoin mutaatiot useissa geeneissä johtavat samanlaisiin ominaisuuksiin, jotka noudattavat ”mendeliläistä periytymistä”. Lisäksi mutaatioiden sekvenssidiversiteetti on suuri, ja näin ollen yksittäiset mutaatiot ovat lähes aina harvinaisia ja jakautuvat maailmanlaajuisesti suhteellisen tasaisesti.

Mutta muutamia poikkeuksia on olemassa. Jotkin resessiiviset mutaatiot (mutaatiot, jotka vaikuttavat ihmiseen vain, jos geenin molemmat kopiot ovat muuttuneet) ovat yllättävän yleisiä tietyissä populaatioissa. Tämä yleisten mutaatiomallien uhmaaminen johtuu joko sattuman aiheuttamasta frekvenssin lisääntymisestä eristyksissä olevissa populaatioissa, kuten vanhan järjestyksen amisheissa2 , tai yhden kopion haitallisen mutaation suojaavasta vaikutuksesta, kuten geneettinen mutaatio, joka toisaalta aiheuttaa sirppisoluanemiaa, mutta toisaalta suojaa malariaa vastaan3. Nämä esimerkit osoittavat, että tietyn kansan henkilöhistorialla, maantieteellä ja ekologialla on merkitystä ymmärrettäessä sen nykyistä molekulaarista tautitaakkaa4.

Yli 90 vuoden ajan DNA-mutaatioiden ja lukuisten erilaisten yksittäisen geenin aiheuttamien sairauksien välinen yhteys on toistuvasti korostanut käsitystä, jonka mukaan ihmisen sairaudet ovat seurausta DNA:n kaksoiskierteen virheistä (ks. esimerkiksi Mendelin periytyvyyden online-tietokanta Mendelian Inheritance in Man osoitteessa http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, jossa on luettelo ihmisen geeneistä ja geneettisistä sairauksista). Onko sitten liian ekstrapolatiivista ehdottaa, että kaikki sairaudet ja piirteet, joista kullakin on jokin perinnöllinen ja laskennallisesti periytyvä komponentti, johtuvat vioittuneesta kaksoiskierteen palasta?

Onko kohtalomme koodattu DNA:han?

Onko Watsonin geneettinen aforismi ihmisen sairauksista todella totta? Genetiikan jännitys ja ihmisen perimän sekvenssin koettu lääketieteellinen merkitys on sidottu lupaukseen ymmärtää yleisiä kroonisia sairauksia eikä harvinaisia mendelistisiä sairauksia. Teoriassa voisi toivoa, että lähestymistapoja, joita on käytetty menestyksekkäästi yksittäisten geenien aiheuttamien sairauksien tunnistamiseen, voitaisiin yksinkertaisesti soveltaa maailmanlaajuisen sairastavuuden ja kuolleisuuden yleisiin syihin, kuten syöpään, sydänsairauksiin, psykiatrisiin sairauksiin ja vastaaviin. Näin voitaisiin edistää näiden yleisten sairauksien diagnosointia, ymmärtämistä ja mahdollista hoitoa5.

Todellisuudessa yleisten sairauksien mutaatioiden tunnistaminen on edennyt hitaasti, ja vasta viime aikoina on saavutettu joitakin onnistumisia6. Nyt ymmärretään, että vaikka geenit ovat yksi tekijä yleisten sairauksien synnyssä, niiden sisältämillä mutaatioilla on oltava ominaisuuksia, jotka poikkeavat yhden geenin mutaatioiden tutummista, deterministisistä piirteistä. Taudin taustalla olevia geenejä on todennäköisesti useita, eikä millään yksittäisellä geenillä ole suurta merkitystä, ja näiden geenien sisällä olevat mutaatiot ovat yleisiä ja aiheuttavat pieniä geneettisiä vaikutuksia (joista yksikään ei ole välttämätön eikä riittävä7).

Lisäksi epäillään, että nämä mutaatiot ovat vuorovaikutuksessa toistensa sekä ympäristön ja elintapojen kanssa, vaikkakaan vuorovaikutusten molekyylispesifisyyttä ei ole pystytty osoittamaan8. Asiaa mutkistaa vielä se, että yleisissä sairauksissa on usein suuria väestöeroja, jotka ovat johtaneet terveyseroihin, ja kuten on käymässä yhä ilmeisemmäksi, näiden sairauksien esiintyvyydessä voi tapahtua huomattavia muutoksia ajan mittaan9.

DNA:n ja ympäristön vuorovaikutus

Geenitutkijoiden kyvyttömyyttä tunnistaa helposti yleisten sairauksien geenejä on pidetty osoituksena kasvatuksen merkityksestä. Tämä on liian yksinkertaista; luonnon ja kasvatuksen vaikutusta ei voi siististi erottaa toisistaan, sillä on selvää, että kasvatuksella on merkitystä biologialle sen DNA:han ja sen tuotteisiin kohdistuvien vaikutusten kautta. Ympäristön on jollakin mekanismilla vaikutettava kriittisten geenien säätelyyn, ja näin ollen mutaatiot eivät ole toisesta näkökulmasta katsottuna ainoa geenien toimintaa muuttava tekijä.

Syöpätutkimuksen tieteellisestä kirjallisuudesta käy ilmi, että huolimatta siitä, että syövällä on heterogeeninen – sekä perinnöllinen että hankittu – alkuperä, tietty kasvain kehittyy vain tiettyjen geeniryhmien ilmentymisen (aktiivisuuden) muuttumisen seurauksena10. Toisin sanoen erilaiset altistukset ja mutaatiot muuttavat yhdessä tiettyjen geenien aktiivisuutta ja häiritsevät näin ollen solujen aineenvaihdunnan tiettyjä osa-alueita. Sirkadiaanisen rytmin säätely on toinen esimerkki siitä, miten ulkoiset ympäristövihjeet vaikuttavat DNA:n toimintaan11.

Kaksoiskierre on siis väistämättä vuorovaikutuksessa ympäristön kanssa, suoraan ja epäsuorasti, altistaakseen tai suojellakseen meitä sairauksilta. Jos useiden geenien häiriöt vaikuttavat sairauteen, näiden geenien toimintaan voi vaikuttaa mikä tahansa mutaation ja ympäristöaltistuksen yhdistelmä, joka muuttaa niiden toimintaa. Mielestämme geeneillä on voimakkaampi, ehkä jopa läpäisevä rooli kaikissa sairauksissa ja ominaisuuksissa, ja ymmärrämme, että lopullisen sairauden lopputuloksen taustalla on geenien ja kasvatuksen yhteisvaikutus.

Sen sijaan, että hylkäämme ympäristön roolin, näkemyksemme ottaa sen suoraan huomioon ja laajentaa siten termin ”geneettinen” merkitystä. Se korostaa myös työtä, jota on vielä tehtävä geenien säätelyn ymmärtämiseksi ja erityisesti sen ymmärtämiseksi, miten geenit ja niiden tuotteet muokkautuvat ulkoisten vihjeiden vaikutuksesta ja miten homeostaasi häiriintyy ihmisen sairauksissa. Jokainen ihminen on ainutlaatuisen genomin ja ainutlaatuisten kokemusten tulos. Molempia on ymmärrettävä, jotta voidaan puuttua tehokkaasti sairauksien aiheuttajiin.

Vaikutukset lääketieteelle

Mitä tämä tarkoittaa käytännössä? Arvio geenien kvantitatiivisesta roolista ihmisen ominaisuuksissa on peräisin suurelta osin identtisillä ja veljeskaksosilla tehdyistä tutkimuksista (kuva 1). Tämän mittarin mukaan kaikilla yleisillä häiriöillä on ”geneettinen” perusta, mutta osuus vaihtelee vähäisestä joissakin syövissä ja multippeliskleroosissa, kohtalaisesta diabeteksessa, sydänsairauksissa, migreenissä ja astmassa suureen psoriasiksen kaltaisissa häiriöissä12. Kriittistä on, että identtisten kaksosten välinen epäjohdonmukaisuus – kun kaksosilla esiintyy erilaisia sairauksia, vaikka he ovat geneettisesti identtisiä – havainnollistaa ulkoisten tekijöiden vaikutusta, mutta ei todista geenien vaikutuksen puuttumista: ympäristötekijät vaikuttavat tietenkin koko elämän ajan yksilön mahdollisuuteen sairastua sairauteen.

Oletetaan, oletetaan väittelyn vuoksi, että on selvitetty, mikä kaikki merkitykselliset geneettiset- ja ympäristötekijät, jotka johtavat tautiin Geneettisen vaihtelun ja ympäristön välisen suhteen arvostaminen viittaa siihen, että monet nykyisin muodissa olevat ajatukset genetiikasta ovat yksinkertaistettuja; kaksi niistä ovat erityisesti ”viivakoodin” käsitys geneettisestä diagnoosista ja ”oikea lääke oikeille potilaille”.

Yleiset geneettiset variaatiot ovat pohjimmiltaan binäärisiä – joko adeniini- tai guaniiniemästä tai sytosiini- tai tymiiniemästä – tietyssä sekvenssin kohdassa. Valitettavasti tämä johtaa taipumukseen määritellä geneettinen yksilöllisyys binäärisenä kuviona, niin sanottuna ”viivakoodina” jokaiselle yksilölle. Jotkin geneettiset variantit kertovat alttiudesta sairastua johonkin sairauteen, mutta tyypillisesti ne kertovat pikemminkin riskin kuin varmuuden sairastumisesta.

Sekvenssiin perustuvalla tietämyksellä voisi olla huomattavia kansanterveydellisiä vaikutuksia, ja se voisi olla jopa ennakoivaa väestötasolla. Mutta ihmisen DNA-viivakoodi antaisi epämiellyttävää, ehkä jopa sietämätöntä tietoa todennäköisistä lopputuloksista, ilman varmuutta, vain todennäköisyyksiä. Epäilemme, että useimmat yksilöt ovat huonosti varustautuneita käsittelemään tietoa siitä, että heillä on 50 prosentin todennäköisyys sairastua johonkin sairauteen; samoin yhteiskunnalla on ollut suuria vaikeuksia tietää, miten tällaiseen tietoon pitäisi reagoida, mistä johtuvat huolenaiheet geneettisestä syrjinnästä13. Todellisuudessa geneettinen viivakoodi on heikosti ennakoiva, ja yksilöt voivat pitää sitä uhkaavana, elämää parantavana tai vain merkityksettömänä; joka tapauksessa tarvitaan paljon työtä, jotta lääketieteen ennakoiva vallankumous olisi mahdollista.

Ihmisen geneettinen yksilöllisyys on pakottanut tunnustamaan, että lääketieteen on keskityttävä uudelleen yksilöön. Tämä on ollut erityisesti lääketeollisuudessa farmakogenomiikan (genomitiedon soveltaminen lääkkeiden kehittämiseen) riemuhuuto, eikä ole epäilystäkään siitä, että lääkkeitä metaboloivien entsyymien vaihtelun ymmärtäminen on lisääntynyt räjähdysmäisesti viimeisten 20 vuoden aikana14. Perusajatus on valtavan houkutteleva: jos DNA:n keskeisten variaatioiden geneettistä analyysia voidaan käyttää ymmärtämään, miten yksilöt mahdollisesti reagoivat lääkkeisiin, voisi olla mahdollista päästä eroon vaikeista, joskus tappavistakin lääkehoitomenetelmistä, jotka ovat välttämättömiä nykyisessä lääketieteellisessä käytännössämme.

Elämäntyylin vaikutus on valitettavasti yhtä lailla ominaista lääkkeisiin reagoinnille kuin mille tahansa muullekin perinnöllisesti vaikuttuneelle tilalle. Klassinen tapaus greippimehun juomisen vaikutuksesta monien lääkkeiden pitoisuuksiin15 havainnollistaa, että ”potilasta” ei voi olla olemassa, koska potilas elää monimutkaisessa maailmassa, joka muuttuu minuutti minuutilta. Jälleen kerran väestöä koskevilla ennusteilla ei ole samaa ennustusvoimaa yksilöiden osalta.

Tulevaisuuden haasteet

Elämäntapojen asettamat haasteet geneettisille tutkimuksille ovat huomattavat. Uskomme, että seuraavat 50 vuotta tuovat mukanaan todellisen vallankumouksen, jolla on paljon suurempi yksilöllinen merkitys kuin mitä genetiikka on saanut aikaan viimeisten 50 vuoden aikana. Tämä johtuu siitä, että elintapoja voidaan mahdollisesti analysoida, ja näin ollen pitäisi olla mahdollista kehittää aidosti yksilöllistä lääketiedettä.

Tutkijat voivat nyt vakavasti miettiä, miten elintapoihin vaikuttavia tekijöitä voitaisiin tunnistaa: tällaisten tutkimusten on oltava ennennäkemättömän laajoja, ja yksi ensimmäisistä tällaisista tutkimuksista, jonka ehdotetaan käsittävän 500 000 yksilöä Yhdistyneessä kuningaskunnassa, on jo aloitettu16. Tällaiset tutkimukset ovat rohkea yritys suhteellisen tuntemattomalle alueelle, ja niihin liittyy huomattavia teknisiä, biologisia ja tiedekulttuurisia haasteita.

Tieteellisesti on ymmärrettävä petollisen yksinkertainen yhtälö: geenit + ympäristö = tulos. Vaikeutena on yhtälön molempiin termeihin liittyvä epävarmuus; ihanteellisessa tapauksessa yksi joukko geneettisiä tekijöitä vuorovaikutuksessa yhden joukon ympäristövaikutusten kanssa tuottaa identtisen lopputuloksen, mutta ei tiedetä, pitääkö tämä aina paikkansa. Paljon vaikeampi suhde vallitsisi, jos useat geneettiset tekijät olisivat vuorovaikutuksessa useiden ympäristöjen kanssa saman lopputuloksen saavuttamiseksi. Esimerkki glutationi S-transferaasin mutaatioista, tupakoinnista ja keuhkosyövän esiintyvyydestä17 osoittaa, että joitakin vuorovaikutussuhteita on mahdollista havaita, mutta on epäselvää, miten voitaisiin kehittää tilastollisia menetelmiä monimutkaisempien mahdollisuuksien selvittämiseksi, tai olisiko niitä edes mahdollista kehittää.

Periaatteessa suurin tuntematon tekijä näissä hankkeissa on ihmisen psykologia; tupakoinnin seuraukset ovat olleet tiedossa jo vuosikymmenien ajan, mutta ihmiset tupakoivat edelleen. Neuvonta ei tarkoita hyväksyntää. Sekä tutkijoiden että rahoituslaitosten on kiinnitettävä yhä enemmän huomiota siihen, miten tieto muutetaan käytännöllisiksi tuloksiksi.

Psykologia on mukana myös alkuperäisessä tutkimuspäätöksessä; tutkijoille, rahoituslaitoksille ja poliitikoille sisältyy suuri riski, kun ryhdytään erittäin kalliiseen hankkeeseen, jonka tulokset ovat monimutkaisia. Ihmiset haluaisivat elää yksinkertaisemmassa maailmassa, jossa päätökset olisivat yksinkertaisempia, mutta tällaisen hankkeen visio on valtava: kun se on saatu päätökseen, ihmisen sairauksien alkuperästä tiedetään niin paljon kuin tällaisten epidemiologisten ja geneettisten tutkimusten avulla voidaan selvittää. Ehkä vielä tärkeämpää on, että syntyy uuden lääketieteen alku, joka keskittyy ainutlaatuisesti ja täydellisesti yksilöön, geneettisen ainutlaatuisuuden ja henkilökohtaisten valintojen yhdistelmään, joka on yksilön elämän ydin.

Jos olemme kollektiivisesti rohkeita nykyisissä päätöksissämme ja hyväksymme toiminnan riskin, voidaan luoda maailma, jossa lääketiede on opas, ei viimeinen keino. Jos viimeisten 50 vuoden aikana on tapahtunut DNA:n vallankumous, vallankumousta ei voida viedä loppuun ilman sekä geneettisen että ympäristöön liittyvän yksilöllisyyden arvostamista; vasta silloin yksilöt ymmärtävät perintönsä merkityksen.