« Nous avions l’habitude de penser que notre destin était dans nos étoiles. Maintenant nous savons, dans une large mesure, que notre destin est dans nos gènes. » J. D. Watson, cité dans le magazine Time, 20 mars 1989 (réf. 1).

La double hélice, dans sa simplicité et sa beauté, est l’icône moderne ultime de la biologie et de la société contemporaines. Sa découverte a jeté un pont entre la définition classique de la reproduction et la définition fonctionnelle moderne de la génétique, et a uni définitivement la génétique à la biochimie, à la biologie cellulaire et à la physiologie. La structure de l’ADN a permis d’expliquer immédiatement les mutations et les variations, le changement, la diversité des espèces, l’évolution et l’héritage. Elle n’a cependant pas fourni automatiquement un mécanisme permettant de comprendre comment l’environnement interagit au niveau génétique.

Un gène, une maladie

La reconnaissance du rôle des gènes dans les maladies humaines remonte à la redécouverte des règles qui régissent l’héritage des gènes par Gregor Mendel – les lois dites mendéliennes de l’héritage. Jusqu’à présent, les généticiens humains ont surtout réussi à comprendre les maladies monogéniques, car leur base biologique, et donc leur action présumée, pouvait être prédite à partir des modèles d’hérédité. Les maladies mendéliennes sont généralement causées par la mutation d’un seul gène qui entraîne un état pathologique identifiable, dont l’hérédité peut être facilement retracée à travers les générations.

Le séquençage historique du génome humain a fourni des leçons importantes sur le rôle des gènes dans les maladies humaines. Notamment, les mutations dans des gènes spécifiques conduisent à des changements biologiques spécifiques, et il est rare que les mutations dans plusieurs gènes conduisent à un ensemble identique de caractéristiques qui obéissent à  » l’héritage mendélien « . En outre, la diversité des séquences des mutations est grande et, par conséquent, les mutations individuelles sont presque toujours rares, montrant des distributions globales relativement uniformes.

Mais quelques exceptions existent. Certaines mutations récessives (mutations qui n’influencent une personne que si les deux copies du gène sont modifiées) sont étonnamment communes dans des populations spécifiques. Cette défiance à l’égard des schémas généraux de mutation résulte soit d’une augmentation fortuite de la fréquence dans des populations isolées, comme chez les Amish du vieil ordre2, soit de l’effet protecteur d’une mutation délétère en une seule copie, comme la mutation génétique qui, d’une part, provoque la drépanocytose, mais, d’autre part, offre une protection contre le paludisme3. Ces exemples montrent que l’histoire humaine, la géographie et l’écologie d’un peuple particulier sont pertinentes pour comprendre son fardeau actuel de maladies moléculaires4.

Depuis plus de 90 ans, l’association entre les mutations de l’ADN et une grande variété de troubles monogéniques a souligné à plusieurs reprises la notion que les maladies humaines résultent de défauts dans la double hélice de l’ADN (voir, par exemple, la base de données Online Mendelian Inheritance in Man à http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, qui fournit un catalogue des gènes humains et des troubles génétiques). Est-il alors trop extrapolatif de suggérer que toutes les maladies et tous les traits, dont chacun a une certaine composante héritée familiale et imputée, seront causés par un morceau corrompu de la double hélice ?

Notre destin est-il codé dans notre ADN ?

L’aphorisme génétique de Watson sur les maladies humaines est-il vraiment vrai ? L’excitation de la génétique, et l’importance médicale perçue de la séquence du génome humain, est chevillée à la promesse d’une compréhension des maladies chroniques communes et non des maladies mendéliennes rares. En théorie, on pourrait espérer que les approches utilisées avec succès pour identifier les maladies monogéniques pourraient simplement être appliquées aux causes communes de morbidité et de mortalité dans le monde, comme le cancer, les maladies cardiaques, les maladies psychiatriques, etc. Cela permettrait une aubaine pour le diagnostic, la compréhension et le traitement éventuel de ces maladies communes5.

La réalité est que les progrès vers l’identification des mutations des maladies communes ont été lents, et ce n’est que récemment qu’il y a eu quelques succès6. On sait maintenant que, bien que les gènes contribuent à l’origine des maladies courantes, les mutations qu’ils contiennent doivent avoir des propriétés différentes des caractéristiques déterministes plus familières des mutations monogéniques. En effet, les gènes sous-jacents sont probablement nombreux, aucun gène unique ne jouant un rôle majeur, et les mutations au sein de ces gènes étant courantes et conférant de petits effets génétiques (dont aucun n’est ni nécessaire ni suffisant7).

De plus, on soupçonne que ces mutations interagissent à la fois entre elles et avec l’environnement et le mode de vie, bien que la spécificité moléculaire des interactions ne soit pas prouvée8. Pour compliquer les choses, les troubles communs montrent fréquemment de grandes différences entre les populations qui ont conduit à des disparités en matière de santé et, comme cela devient de plus en plus évident, l’incidence de ces troubles peut montrer des changements significatifs au fil du temps9.

Interaction de l’ADN et de l’environnement

L’incapacité des généticiens à identifier facilement les gènes des maladies communes a été considérée comme une justification de l’importance de l’éducation. C’est trop simpliste ; l’influence de la nature et de l’acquis ne peut être divisée de façon nette, car il est clair que l’acquis est important pour la biologie par ses actions sur l’ADN et ses produits. L’environnement doit affecter la régulation des gènes critiques par un certain mécanisme et donc, vu sous un autre angle, les mutations ne sont pas le seul agent permettant de modifier la fonction des gènes.

La littérature scientifique sur la recherche sur le cancer révèle que malgré des origines hétérogènes – à la fois héritées et acquises – une tumeur spécifique ne se développe qu’à partir de la modification de l’expression (activité) d’ensembles spécifiques de gènes10. En d’autres termes, une variété d’expositions et de mutations collaborent pour modifier l’activité de gènes spécifiques et, par conséquent, interrompre des aspects précis du métabolisme cellulaire. La régulation du rythme circadien est un autre exemple de la façon dont les signaux environnementaux externes influencent les fonctions de l’ADN11.

Ainsi, la double hélice interagit inévitablement avec l’environnement, directement et indirectement, pour nous prédisposer ou nous protéger des maladies. Si les perturbations de plusieurs gènes contribuent à un trouble, alors les activités de ces gènes peuvent être affectées par toute combinaison de mutation et d’exposition environnementale altérant leur fonction. Nous pensons que les gènes jouent un rôle plus important, peut-être même omniprésent, dans toutes les maladies et tous les traits, étant entendu que c’est l’action collective des gènes et de l’alimentation qui sous-tend le résultat final de la maladie.

Plutôt que de rejeter le rôle de l’environnement, notre point de vue l’embrasse directement et, par là, élargit le sens du terme « génétique ». Elle met également l’accent sur le travail qui reste à faire pour comprendre la régulation des gènes et, en particulier, comment les gènes et leurs produits sont modulés par des signaux externes et comment l’homéostasie est perturbée dans les maladies humaines. Chaque être humain est le produit d’un génome unique et d’un ensemble unique d’expériences. Les deux doivent être compris pour intervenir efficacement dans la causalité des maladies.

Implications pour la médecine

Que cela signifie-t-il en pratique ? L’évaluation du rôle quantitatif des gènes dans les traits humains provient en grande partie d’études sur les vrais et faux jumeaux (figure 1). Selon cette mesure, tous les troubles courants ont une base « génétique », mais la contribution varie de faible dans certains cancers et la sclérose en plaques, à modérée dans le diabète, les maladies cardiaques, la migraine et l’asthme, et à élevée dans des troubles tels que le psoriasis12. De manière critique, la discordance entre vrais jumeaux – où les jumeaux présentent des maladies différentes alors qu’ils sont génétiquement identiques – illustre l’influence de facteurs exogènes, mais ne prouve pas l’absence d’influence des gènes : bien sûr, les facteurs environnementaux au cours d’une vie affectent les chances d’un individu de développer une maladie.

Supposons, pour les besoins de l’argumentation, que l’on identifie tous les facteurs génétiques et environnementaux pertinents qui conduisent à une maladie. L’appréciation de la relation entre la variation génétique et l’environnement suggère qu’un certain nombre d’idées actuellement à la mode sur la génétique sont simplistes ; deux en particulier sont la vision « code-barres » du diagnostic génétique et le « bon médicament pour les bons patients ».

Les variations génétiques courantes sont essentiellement binaires – soit une base adénine ou guanine, soit une base cytosine ou thymine – à une position donnée dans la séquence. Malheureusement, cela conduit à une tendance à définir l’individualité génétique comme un modèle binaire, un « code-barres » pour chaque individu. Certaines variantes génétiques transmettent une susceptibilité à une maladie, mais elles transmettent généralement un risque plutôt qu’une certitude d’être atteint d’une affection.

Les connaissances basées sur la séquence pourraient avoir des implications importantes en matière de santé publique, et même être prédictives au niveau de la population. Mais un code-barres de l’ADN humain fournirait une connaissance inconfortable, peut-être même intolérable, des résultats probables, sans aucune certitude, seulement des probabilités. Nous pensons que la plupart des individus sont mal équipés pour faire face au fait de savoir qu’ils ont 50 % de chances de succomber à une maladie ; de même, la société a eu beaucoup de mal à savoir comment réagir à ce type d’information, d’où les préoccupations concernant la discrimination génétique13. La réalité est que le code-barres génétique est faiblement prédictif et que les individus peuvent trouver cela menaçant, améliorant la vie ou simplement non pertinent ; dans tous les cas, beaucoup de travail est nécessaire pour permettre la révolution prédictive en médecine.

L’individualité génétique humaine a forcé la reconnaissance que la médecine doit se recentrer sur l’individu. C’est le cri de ralliement, en particulier au sein de l’industrie pharmaceutique, de la pharmacogénomique (l’application de la compréhension du génome au développement de médicaments), et il ne fait aucun doute que la compréhension de la variation des enzymes métabolisant les médicaments a explosé au cours des 20 dernières années14. L’idée sous-jacente est extrêmement séduisante – si l’analyse génétique des variations clés de l’ADN peut être utilisée pour comprendre comment les individus peuvent répondre aux médicaments, il pourrait alors être possible d’éliminer les approches difficiles, parfois mortelles, du traitement médicamenteux qui sont une caractéristique nécessaire de la pratique médicale actuelle.

Malheureusement, l’influence du mode de vie est tout aussi caractéristique de la réponse aux médicaments que de toute autre condition influencée génétiquement. Le cas classique de l’influence de la consommation de jus de pamplemousse sur les niveaux de nombreux médicaments15 a illustré le fait qu’il ne peut y avoir de « patient », car le patient vit dans un monde complexe qui change à chaque instant. Une fois de plus, les prédictions pour la population n’ont pas le même pouvoir prédictif pour les individus.

Défis futurs

Les défis que le mode de vie présente aux études génétiques sont considérables. Nous pensons que les 50 prochaines années apporteront une véritable révolution d’une importance individuelle bien plus grande que celle apportée par la génétique au cours des 50 dernières années. En effet, il est concevable d’analyser le mode de vie et, ce faisant, il devrait être possible de développer une médecine véritablement personnalisée.

Les chercheurs peuvent désormais réfléchir sérieusement à la manière d’identifier les influences du mode de vie : de telles études devront être d’une ampleur sans précédent et l’une des premières d’entre elles, proposée pour comprendre 500 000 individus au Royaume-Uni, a déjà commencé16. Ces types d’études constituent une aventure audacieuse en territoire relativement inexploré et font face à des défis techniques, biologiques et de culture scientifique substantiels.

Scientifiquement, il est nécessaire de comprendre une équation faussement simple : gènes + environnement = résultat. La difficulté ici est l’incertitude entourant les deux termes de l’équation ; idéalement, un ensemble de facteurs génétiques interagira avec un ensemble d’influences environnementales pour produire des résultats identiques, mais on ne sait pas si ce sera toujours le cas. Une relation beaucoup plus difficile existerait si plusieurs facteurs génétiques interagissaient avec plusieurs environnements pour obtenir le même résultat. L’exemple des mutations de la glutathion S-transférase, du tabagisme et de l’incidence du cancer du poumon17 montre qu’il est possible de détecter certaines interactions, mais on ne sait pas comment, ou même si, des méthodes statistiques pourraient être développées pour aborder les possibilités plus complexes.

Peut-être que la plus grande inconnue dans l’entreprise de ces projets est la psychologie humaine ; les conséquences du tabagisme sont connues depuis de nombreuses décennies, mais les gens continuent de fumer. Le conseil n’implique pas l’acceptation. La façon de transformer les connaissances en résultats pratiques doit faire l’objet d’une attention croissante de la part des chercheurs et des organismes de financement.

La psychologie entre également en jeu dans la décision initiale d’entreprendre cette recherche ; pour les chercheurs, les organismes de financement et les politiciens, il y a un grand risque implicite à entreprendre un projet extrêmement coûteux avec des résultats complexes. Les gens aimeraient vivre dans un monde plus simple, avec des décisions plus simples, mais la vision d’un tel projet est énorme : une fois terminé, on en saura autant sur les origines des troubles humains que ce qui peut être découvert en utilisant de telles études épidémiologiques et génétiques. Peut-être plus important encore, les débuts d’une nouvelle médecine émergeront, une médecine centrée uniquement et complètement sur l’individu, sur la combinaison de l’unicité génétique et des choix personnels qui sont l’essence même des vies individuelles.

Si nous sommes collectivement audacieux dans nos décisions actuelles et acceptons le risque de l’action, un monde peut être créé où la médecine est un guide, et non un lieu de dernier recours. Si les 50 dernières années ont vu la révolution de l’ADN, alors cette révolution ne peut être achevée sans une appréciation de l’individualité à la fois génétique et environnementale ; ce n’est qu’alors que les individus comprendront la signification de leur héritage.