“Régen azt hittük, hogy sorsunk a csillagokban áll. Most már tudjuk, hogy sorsunk nagyrészt a génjeinkben rejlik.” J. D. Watson, idézi a Time magazin 1989. március 20-i száma (1. hivatkozás).

A kettős spirál a maga egyszerűségében és szépségében a kortárs biológia és társadalom végső modern ikonja. Felfedezése hidat képezett a genetika klasszikus tenyésztési definíciója és a modern funkcionális definíciója között, és véglegesen egyesítette a genetikát a biokémiával, a sejtbiológiával és az élettannal. A DNS szerkezete azonnali magyarázatot adott a mutációra és a variációra, a változásra, a fajok sokféleségére, az evolúcióra és az öröklődésre. Nem biztosított azonban automatikusan mechanizmust annak megértéséhez, hogy a környezet hogyan lép kölcsönhatásba a genetikai szinten.

Egy gén, egy betegség

Az a felismerés, hogy a géneknek szerepük van az emberi betegségekben, Gregor Mendelnek a gének öröklődését szabályozó szabályok – az úgynevezett mendeli öröklési törvények – újrafelfedezéséig nyúlik vissza. A humángenetikusok eddig leginkább az egygénes rendellenességek megértésében voltak sikeresek, mivel biológiai alapjukat, és így feltételezett hatásukat is meg lehetett jósolni az öröklődési mintázatokból. A mendeli betegségeket jellemzően egyetlen gén mutációja okozza, amely azonosítható betegségállapotot eredményez, és amelynek öröklődése generációkon keresztül könnyen nyomon követhető.

A humán genom mérföldkőnek számító szekvenálása néhány fontos tanulsággal szolgált a géneknek az emberi betegségekben betöltött szerepéről. Nevezetesen, a specifikus génekben bekövetkező mutációk specifikus biológiai változásokhoz vezetnek, és ritkán fordul elő, hogy több génben bekövetkező mutációk a “mendeli öröklődésnek” engedelmeskedő, azonos tulajdonságokat eredményeznek. Ráadásul a mutációk szekvencia-diverzitása nagy, és ebből következően az egyes mutációk szinte mindig ritkák, és viszonylag egyenletes globális eloszlást mutatnak.

Mégis létezik néhány kivétel. Egyes recesszív mutációk (olyan mutációk, amelyek csak akkor hatnak egy személyre, ha a gén mindkét példánya megváltozik) meglepően gyakoriak bizonyos populációkban. Ez az általános mutációs mintázatokkal való dacolás vagy az elszigetelt populációkban bekövetkező véletlenszerű gyakoriságnövekedésből ered, mint például az órendbeli amishoknál2 , vagy az egyetlen példányban lévő káros mutáció védőhatásából, mint például az a genetikai mutáció, amely egyrészt sarlósejtes vérszegénységet okoz, másrészt viszont védelmet nyújt a malária ellen3. Ezek a példák azt mutatják, hogy egy adott nép emberi történelme, földrajza és ökológiája fontos a mai molekuláris betegségterhének megértéséhez4.

A DNS-mutációk és az egy génből származó rendellenességek széles skálája közötti kapcsolat több mint 90 éve ismételten hangsúlyozza azt az elképzelést, hogy az emberi betegségek a DNS-kettős spirál hibáiból erednek (lásd például az Online Mendelian Inheritance in Man adatbázist http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, amely az emberi gének és genetikai rendellenességek katalógusát tartalmazza). Túlságosan extrapolatív lenne tehát azt feltételezni, hogy minden betegséget és tulajdonságot, amelyek mindegyikének van valamilyen családi és vélelmezett örökletes összetevője, a kettős spirál egy hibás darabja okoz?

A sorsunk a DNS-ünkben van kódolva?

Valóban igaz Watson genetikai aforizmája az emberi betegségekről? A genetika izgalma és az emberi genomszekvencia vélt orvosi jelentősége a gyakori krónikus betegségek és nem a ritka mendeli betegségek megértésének ígéretéhez kötődik. Elméletileg remélhetnénk, hogy az egyetlen génnel rendelkező betegségek azonosítására sikeresen alkalmazott megközelítéseket egyszerűen alkalmazni lehetne a világszintű megbetegedések és halálozás gyakori okaira, mint például a rák, a szívbetegségek, a pszichiátriai betegségek és hasonlók. Ez lehetővé tenné e gyakori betegségek diagnosztizálását, megértését és esetleges kezelését5.

A valóság az, hogy a gyakori betegségek mutációinak azonosítása terén az előrelépés lassú, és csak a közelmúltban értek el néhány sikert6. Ma már felismerték, hogy bár a gének hozzájárulnak a gyakori betegségek kialakulásához, az általuk tartalmazott mutációknak olyan tulajdonságokkal kell rendelkezniük, amelyek eltérnek az egy génből származó mutációk ismertebb, determinisztikus jellemzőitől. Valószínűleg számos gén áll a háttérben, és egyetlen génnek sincs meghatározó szerepe, a géneken belüli mutációk pedig gyakoriak, és kis genetikai hatásokat okoznak (amelyek közül egyik sem szükséges vagy elégséges7).

Az a gyanú továbbá, hogy ezek a mutációk kölcsönhatásban vannak egymással, valamint a környezettel és az életmóddal, bár a kölcsönhatások molekuláris specifikussága nem bizonyított8. Bonyolítja a helyzetet, hogy a gyakori rendellenességek gyakran nagy populációs különbségeket mutatnak, amelyek egészségügyi egyenlőtlenségekhez vezettek, és amint az egyre nyilvánvalóbbá válik, e rendellenességek előfordulása idővel jelentős változásokat mutathat9.

A DNS és a környezet kölcsönhatása

A genetikusok képtelenségét a gyakori betegségek génjeinek egyszerű azonosítására a nevelés fontosságának igazolásaként értékelték. Ez túlságosan leegyszerűsítő; a természet és a nevelés befolyását nem lehet szépen szétválasztani, mivel egyértelmű, hogy a nevelés a DNS-re és annak termékeire gyakorolt hatásán keresztül fontos a biológia számára. A környezetnek valamilyen mechanizmussal befolyásolnia kell a kritikus gének szabályozását, és így másképp nézve a mutációk nem az egyetlen ágensek a génműködés megváltoztatására.

A rákkutatás tudományos irodalmából kiderül, hogy a heterogén – öröklött és szerzett – eredet ellenére egy adott daganat csak meghatározott génkészletek expressziójának (aktivitásának) megváltozásából alakul ki10. Vagyis a különböző expozíciók és mutációk együttműködve megváltoztatják a specifikus gének aktivitását, és következésképpen megszakítják a sejtek anyagcseréjének pontos aspektusait. A cirkadián ritmus szabályozása egy másik példa arra, hogy a külső környezeti jelzések hogyan befolyásolják a DNS működését11.

A kettős spirál tehát elkerülhetetlenül kölcsönhatásba lép a környezettel, közvetlenül és közvetve, hogy hajlamossá tegyen vagy megvédjen minket a betegségektől. Ha több gén perturbációja járul hozzá egy rendellenességhez, akkor ezeknek a géneknek a tevékenységét a mutáció és a környezeti expozíció bármilyen kombinációja befolyásolhatja, megváltoztatva a funkciójukat. Véleményünk szerint a géneknek erősebb, sőt talán átható szerepe van minden betegségben és tulajdonságban, azzal a felfogással, hogy a gének és a nevelés együttes hatása az, ami a betegség végső kimenetelét megalapozza.

Ahelyett, hogy elvetnénk a környezet szerepét, nézetünk közvetlenül magába foglalja azt, és ezáltal kibővíti a “genetikai” kifejezés jelentését. Hangsúlyozza azt a munkát is, amelyet még el kell végezni a génszabályozás megértése érdekében, és különösen azt, hogy a géneket és termékeiket hogyan modulálják a külső jelzések, és hogy a homeosztázis hogyan sérül az emberi betegségekben. Az emberi lények mindegyike egy egyedi genom és egy egyedi tapasztalathalmaz terméke. Mindkettőt meg kell érteni ahhoz, hogy hatékonyan beavatkozhassunk a betegségek okozásába.

Következmények az orvostudomány számára

Mit jelent ez a gyakorlatban? A gének emberi tulajdonságokban betöltött mennyiségi szerepének értékelése nagyrészt egypetéjű és kétpetéjű ikrekkel végzett vizsgálatokból származik (1. ábra). E mérőszám alapján minden gyakori rendellenességnek van “genetikai” alapja, de a hozzájárulás az egyes rákos megbetegedések és a szklerózis multiplex esetében csekély, a cukorbetegség, a szívbetegségek, a migrén és az asztma esetében mérsékelt, az olyan rendellenességeknél, mint a pikkelysömör, pedig nagymértékű12. Kritikus, hogy az egypetéjű ikrek közötti diszkordancia – amikor az ikrek különböző betegségeket mutatnak annak ellenére, hogy genetikailag azonosak – az exogén tényezők hatását mutatja, de nem bizonyítja a gének befolyásának hiányát: természetesen a környezeti tényezők egy életen át befolyásolják az egyén betegség kialakulásának esélyét.

A vita kedvéért tegyük fel, hogy minden lényeges genetikai és környezeti tényezőt azonosítottak, amelyek egy betegséghez vezetnek. A genetikai variáció és a környezet kapcsolatának megbecsülése azt sugallja, hogy a genetikával kapcsolatos számos, jelenleg divatos elképzelés leegyszerűsítő; különösen kettő: a genetikai diagnózis “vonalkódos” szemlélete és a “megfelelő gyógyszer a megfelelő betegeknek”.

A gyakori genetikai variációk lényegében binárisak – vagy egy adenin- vagy guanin-bázis, vagy egy citozin- vagy timin-bázis – a szekvencia egy adott pozíciójában. Sajnos ez ahhoz a tendenciához vezet, hogy a genetikai egyéniséget bináris mintaként, az egyes egyedek úgynevezett “vonalkódjaként” határozzuk meg. Egyes genetikai variánsok betegségre való hajlamot közvetítenek, de jellemzően inkább kockázatot, mint bizonyosságot közvetítenek az adott betegséggel való megbetegedésről.

A szekvencián alapuló ismereteknek jelentős közegészségügyi vonatkozásai lehetnek, és akár populációs szinten is előrejelzőek lehetnek. De egy emberi DNS-vonalkód kényelmetlen, sőt talán elviselhetetlen tudást nyújtana a valószínű kimenetelről, nem bizonyossággal, csak valószínűségekkel. Gyanítjuk, hogy a legtöbb egyén nem tud megbirkózni azzal a tudattal, hogy 50 százalékos esélye van arra, hogy egy betegségben elpusztuljon; a társadalom is nehezen tudta, hogyan reagáljon az ilyen információkra, ezért a genetikai diszkriminációval kapcsolatos aggodalmak13. A valóság az, hogy a genetikai vonalkód gyengén előrejelző, és az egyének ezt fenyegetőnek, életjavítónak vagy egyszerűen csak irrelevánsnak találhatják; mindenesetre sok munkára van szükség ahhoz, hogy lehetővé váljon a prediktív forradalom az orvostudományban.

Az emberi genetikai egyéniség kikényszerítette annak felismerését, hogy az orvostudománynak újra az egyénre kell összpontosítania. Ez volt – különösen a gyógyszeriparban – a farmakogenomika (a genomszintű ismeretek alkalmazása a gyógyszerfejlesztésben) hívószava, és kétségtelen, hogy a gyógyszer-metabolizáló enzimek variációjának megértése az elmúlt 20 évben robbanásszerűen megnőtt14. Az alapgondolat rendkívül vonzó – ha a kulcsfontosságú DNS-variációk genetikai elemzése felhasználható annak megértésére, hogy az egyének hogyan reagálnak a gyógyszerekre, akkor lehetővé válhat a jelenlegi orvosi gyakorlatban szükséges, nehézkes, néha halálos kimenetelű, “találd el és eltaláld” megközelítések kiküszöbölése.

Sajnos az életmód hatása éppúgy jellemző a gyógyszerekre adott válaszra, mint bármely más, genetikailag befolyásolt állapotra. A grapefruitlé fogyasztásának számos gyógyszer szintjére gyakorolt hatásának klasszikus esete15 szemléltette, hogy nem létezhet olyan, hogy “a beteg”, mert a beteg egy összetett világban él, amely percről percre változik. Ismétlem, a populációra vonatkozó előrejelzések nem rendelkeznek ugyanolyan előrejelző erővel az egyénekre vonatkozóan.

A jövő kihívásai

Az életmód jelentős kihívásokat jelent a genetikai vizsgálatok számára. Úgy véljük, hogy a következő 50 év valódi forradalmat hoz, amely sokkal nagyobb egyéni jelentőséggel bír, mint amit a genetika az elmúlt 50 évben elért. Az életmód ugyanis elképzelhető, hogy elemezhetővé válik, és ezáltal lehetővé válik egy valóban személyre szabott orvoslás kifejlesztése.

A kutatók most már komolyan elgondolkodhatnak azon, hogyan lehet azonosítani az életmód hatásait: az ilyen vizsgálatoknak soha nem látott méretűeknek kell lenniük, és az egyik első ilyen vizsgálat, amelyet az Egyesült Királyságban 500 000 egyén bevonására javasoltak, már el is kezdődött16. Az ilyen jellegű vizsgálatok viszonylag ismeretlen területre merészen merészkednek, és jelentős technikai, biológiai és tudományos-kulturális kihívásokkal néznek szembe.

Tudományos szempontból egy megtévesztően egyszerű egyenletet kell megérteni: gének + környezet = eredmény. A nehézséget itt az egyenlet mindkét tagját övező bizonytalanság jelenti; ideális esetben a genetikai tényezők egy csoportja a környezeti hatások egy csoportjával kölcsönhatásba lépve azonos kimeneteleket eredményez, de nem tudjuk, hogy ez mindig így lesz-e, vagy sem. Sokkal nehezebb kapcsolat állna fenn, ha több genetikai tényező több környezettel kölcsönhatásba lépve ugyanazt az eredményt érné el. A glutation S-transzferáz mutációk, a dohányzás és a tüdőrák előfordulása17 példája azt mutatja, hogy lehetséges bizonyos kölcsönhatások kimutatása, de nem világos, hogy hogyan lehetne statisztikai módszereket kifejleszteni a bonyolultabb lehetőségek kezelésére, vagy hogy egyáltalán ki lehetne-e dolgozni ilyen módszereket.

Az emberi pszichológia talán a legnagyobb ismeretlen e projektek vállalása során; a dohányzás következményei már évtizedek óta ismertek, de az emberek még mindig dohányoznak. A tanácsadás nem jelent elfogadást. Mind a kutatóknak, mind a finanszírozó ügynökségeknek egyre nagyobb figyelmet kell fordítaniuk arra, hogyan lehet a tudást gyakorlati eredményekké alakítani.

A pszichológia is szerepet játszik a kutatásra vonatkozó kezdeti döntésben; a kutatók, a finanszírozó ügynökségek és a politikusok számára nagy kockázatot rejt magában egy rendkívül költséges, összetett kimenetelű projekt vállalása. Az emberek egyszerűbb világban, egyszerűbb döntésekkel szeretnének élni, de egy ilyen projekt víziója óriási: ha egyszer befejeződik, annyi mindent tudunk majd az emberi rendellenességek eredetéről, amennyit az ilyen epidemiológiai és genetikai vizsgálatok segítségével fel lehet fedezni. Talán még ennél is fontosabb, hogy egy új orvostudomány kezdetei fognak kialakulni, amely egyedülállóan és teljes mértékben az egyénre összpontosít, a genetikai egyediség és a személyes döntések kombinációjára, amelyek az egyéni élet lényegét alkotják.

Ha közösen bátrak vagyunk a jelenlegi döntéseinkben, és vállaljuk a cselekvés kockázatát, akkor egy olyan világ jöhet létre, ahol az orvostudomány útmutató, nem pedig a végső menedék helye. Ha az elmúlt 50 év a DNS forradalmát hozta, akkor a forradalom nem fejeződhet be a genetikai és a környezeti individualitás megbecsülése nélkül; csak akkor fogják az egyének megérteni örökségük jelentőségét.