今週は、オオトカゲ（ゴアナ）に毒があるかどうかで、再び論争を巻き起こすことになります。 この投稿は、私の長年の友人であり師であるダニエル・ベネットの思い出に捧げます。

先週の毒舌トカゲの歯腺の議論に続き、ヘビの口腔腺、特に毒腺の議論をしようと思っていました。 歯腺は、毒トカゲや毒ヘビの機能的な毒システムが進化した祖先の状態を表している可能性があるという意味で、「初期」の毒システムとして説明されてきた。 もう一つの考え方は、歯腺が毒液システムの進化に「適応」したと考えることである。 この「外転」は、これから数回にわたって繰り返し出てくるテーマなので、復習が必要な方は、ぜひ以前の記事も読んでみてください。 とにかく、意図したことはこれくらいにしておきましょう 今回は、オオトカゲの「毒性」についての話題を取り上げたいと思います。 スズメバチの巣をかき回すのが嫌いな人はいないでしょうから。 –

美しいサンドゴアナ（Varanus gouldii）。 日中の視力は優れているが、網膜が錐体細胞のみで構成されており、他の動物で夜間視力を担う低光量受容細胞である杆体を持たないため、「夜盲症」である。 写真 写真：Matt Summerville

ちょっとだけ復習。 オオトカゲはトカゲ目オオトカゲ科に属する動物で、オーストラリアでは「ゴアナ」と呼ばれています。 実は、ボルネオ耳なし大蜥蜴（Lanthanotus borneensis）という種があり、それだけで科（Lanthanotidae）があるのですが、ここではその種を無視することで伝統を守ることにします。 オーストラリアには世界のオオトカゲの約半分の種が生息しており、近年発見された新種のほとんどは、オーストラレーシア生物圏に属するインドネシア東部（「ワラセア」）とニューギニアで発見されたものである。 オオトカゲの歯腺は、下顎にあり、タンパク質と粘液を分泌する領域が分かれている。 タンパク質を分泌する領域は、腺の下半分に限られており、タンパク質が豊富な分泌物を貯蔵する「ルーメン」があり、すぐに使用できるようになっている。 ヘビの毒腺は、ほぼ完全にタンパク質を分泌する細胞で構成されており、通常、このようなルーメンがある（ただし、大きさはかなり異なる）。 6006>

ヘビと同様に、このアジアミズトカゲ（Varanus salvator）のようなオオトカゲは、空気を「味わう」ためにフォーク状の舌を持っています。 この鋭い化学感覚は、彼らの採食行動の主要な部分である。 写真はイメージです。 Wiki Commons.

つまり、ゴアナにはヘビの毒腺にやや似た歯腺があるわけだ。 ヘビとゴアナでは、歯腺を持つ祖先（Toxicoferaの最も新しい共通祖先）を共有しているので、ヘビの毒腺とゴアナの歯腺（ちなみに「ゲイブの腺」と呼ばれている）は、その共通祖先の同じ構造から派生していることになるのです。 後者は、異なる起源から類似性に収斂した類似構造に適用される用語である。 もちろん、相同性や類似性（あるいは「ホモプラシー」-機能を共有することで収束する構造）を多面的に検討し、歯腺であるという事実のようなある特徴は、祖先を共有することで生じる（すなわち相同性）、ルーメンの存在などのある特徴は収束する（すなわち類似性または「ホモプラシー」）、という結論を出すことができる。 ともかく、3万2000ドルの問題は、ゲイブの腺とヘビの毒腺との類似性を、オオトカゲが毒を持つ証拠とみなすべきかどうかということである。 いつものように、構造の類似性は機能（すなわち毒の生成と運搬）の類似性を示す有力な手がかりにはなるが、それ自体が決定的な証拠にはならないというのが答えである。 6006>

オオトカゲの卵は長い孵化期間を持っています。 シドニー近郊のこのヒースモニター（Varanus rosenbergi）のように、興味深い営巣戦略をとることで（比較的）涼しい地域への適応に成功した種もいます。 シロアリ塚の中に卵を産むことで、孵化の間、比較的一定の温度を保つことができる。このトカゲは、社会性昆虫の建築的体温調節技術を利用しているのだ。 写真はイメージです。 David Kirshner.

オオトカゲの歯腺は、近縁のヘロデマトカゲ科の歯腺にさらによく似ている。 ギラ・モンスター（Heloderma suspectum）やビード・トカゲ（Heloderma horridum）が「毒」を持っていることを真剣に疑う人はいないでしょう。 HelodermatidaeはVaranidaeよりもAnguidae（これらの名前にテストはないのでご安心を）に近縁であり、ほとんどのAnguidトカゲはこのように高度に派生した腺を持っていないようなので、これは興味深い。 このことは、ヘロデマトカゲとバラナドトカゲの腺の類似性が（多少）収斂していることを示唆しており、もしかすると、これは機能を共有しているからかもしれない（つまり、収斂は「ホモプラシック」である）。 その場合、オオトカゲの「毒」については、もう一点？ ヘビートカゲはゴアナよりも明らかに毒の運搬に特化した歯を持っており、多くの「医学的に重要な」、さらには致命的な毒を人間に与える原因となっている。 同じことはオオトカゲには言えません（ただし、さらなる論争については後述します！）。

次の証拠は、これらすべての生き物のさまざまな歯／毒腺で作られる分子の種類から得られます。 オオトカゲの歯腺は、よく知られた「毒素」の仲間である多くの分子を生産する遺伝的能力を持っていることが判明したのです。 つまり、オオトカゲの歯腺は、ヘロデルマやヘビの毒液でよく知られている毒素をコード化する遺伝子を発現しているのである。 となると、これは決定的な証拠になりそうだ。 毒素は通常、多くの組織型や種で広く発現している遺伝子ファミリーから「採用」されるのである。 毒素を含む遺伝子ファミリーは、それ自身は毒素ではない多くの分子をコードしており、このことが、毒素を含む毒の幅広い効果を支えている（これについては、今後の記事で詳しく説明する）。 毒素は、対象となる生物の分子と相互作用しなければならないが、通常、その分子を模倣するか、あるいは単にその分子でありながら、わずかに変化した、より厄介なバージョンであることによって、これを行うのである。 さらに、分泌組織は発現する遺伝子にあまりうるさくないという事実と、爬虫類の毒素はそもそも口腔腺で何らかのレベルで発現しているから毒素になる可能性が高いという事実が加わる。 現時点ではまだ根拠が曖昧なようなので、引き続き調べてみましょう。

スポテッドツリーモニター（Varanus scalaris）は、小型のゴアナ（尾を含めて最大約45cm）である。 その名の通り、木の上で過ごすことが多いトカゲである。 小型のゴアナにしては珍しく鋸歯があり、大きな昆虫を切り刻んだり、同種の動物との戦闘に役立つと思われる。 画像はイメージです。 Matt Summerville.

ある遺伝子が毒素をコードしているかどうかを調べる方法の1つは、その遺伝子が、以前に毒の機能を確認したファミリーのメンバーと、あるいは何らかの調節的な「内生理学的」役割を持つメンバーと、より密接に関係しているかを調査することである。 これは合理的な方法ですが、それ自体では結論が出ず、また「選択バイアス」によって簡単に惑わされてしまいます（科学におけるほとんどすべてのものと同様）。 例えば、毒爬虫類のある遺伝子ファミリーの配列のほとんどが、毒液システムの研究から得られたものである場合、この遺伝子ファミリーの配列を追加して調査すると、関連性や共有機能性の推定に偏りが生じる可能性があるのです。 これは複雑なテーマなので、今後の投稿で掘り下げていきますが、今のところ、配列決定した新しい遺伝子が既知の毒素の配列と密接に関連しているように見えるからといって、それだけでその新しい配列自体が毒素をコードしているという証拠にはならない、ということだけ言っておけば十分でしょう。 これは分泌物（例えばオオトカゲの唾液）またはその分泌物から精製した成分（例えばオオトカゲの唾液で見つかった1種類のタンパク質）の活性である可能性がある。 おそらく、その物質を実験室でテストして、「毒」の活性と一致する（つまり「毒性」を持つ）ことを証明すれば、その物質またはその物質を精製した分泌物が「毒」であることの強い証拠になるのではないだろうか？ 科学がそれほど単純であればいいのですが。 実際、多くの物質がin vitro（基本的に「試験管の中」）では活性を持つが、in vivo（生体内）では持たない。また、in vivoでの実験結果でさえ、進化的／生態的／臨床的な現実に直接結びつくものではない。 これは、薬物とその効果、すなわち生理活性のある分子を扱う薬理学の典型的な課題である。 薬の候補が何度も「前臨床試験」を経て、最終的に「臨床試験」の段階に進み、承認薬となるのはこのためである。 実験室で有望な効果を示した「リード化合物」の大半は、承認された医薬品にはならないのである。 もちろん、見込みのある医薬品は、毒液中での特定の分子の機能的役割を確立しようとする研究者が直面するものとは異なる承認への障害（安全性など）に直面するが、全体としては、あなたが考えるよりも似たような課題である。 結局のところ、研究者は、分子 (または分泌物全体) が標的生物 (病気の人間、または潜在的な食事/捕食者) に対して「望ましい」 (すなわち、市場性のある、または進化上の選択可能な) 効果を持つことができるかどうかを問うているのです。 しかし、多くの種は特定の環境に特化して生息しており、例えば、マングローブにいるこのサビイロオオトカゲ（Varanus semiremex）のように、特定の環境に生息している。 このように多様な生息環境に特化しているため、オオトカゲが食べる餌も多様である。 写真 Matt Summerville.

つまり、あなたのリード化合物または化合物の混合物（トカゲの唾液！）は、in vitroのアッセイで何かをするわけです。 それは素晴らしいことですが、次はどうするのでしょうか？ 質問をする必要があります。 例えば、化合物の「バイオアベイラビリティ」です。これは薬物だけでなく、毒物にも重要です。 その化合物は、利用可能な送達機構（薬物の場合は経口投与、トカゲの唾液の場合は咬傷）を通じて、生物体内の標的まで十分に到達することができるのか。 in vitroアッセイでは、通常、ある濃度の候補物質をその標的に直接接触させる。 多くの場合、物質とその標的だけが「ペトリ皿」に入っています（ただし、組織や臓器に基づくアッセイは、in vivoに向けてさらに進んだ地点にあります）。 これは、物質が標的生物のシステムに十分な高濃度で入り込む必要があるだけでなく（したがって、唾液中の物質の量が問題となる）、生物内にある文字通りあらゆる他の分子とぶつかる可能性があるにもかかわらず、標的に到達するまでその「十分な高」濃度を維持しなければならない生物学の現実とは著しく異なっている。 つまり、ぶつかるものがたくさんあるのです。 もしその物質が、意図した標的以外のものにぶつかると、深刻な結果を招きかねない。 薬物では、いわゆる「オフターゲット効果」（すべてではないが、「副作用」も含まれる）がそのような結果をもたらす。 希望に満ちた毒素の場合、これは単に希釈を意味し、最終的には選択的な効果の欠如につながるかもしれない。 もう一つの重要な考慮点は、物質が効果を発揮するのにかかる時間である。 ある種の薬物（例えばある種の抗うつ剤）は効果が出るまでに数週間かかることがあり、そのため急性症状の治療には適さない。 同様に、毒素がゆっくりとした死をもたらし、その間に意図した獲物が毒を持つ捕食者の手の届かないところに逃げ出したり、捕食者が他の手段でより容易に鎮圧したりできる場合、毒素として使用するために選択可能な効果を持たないかもしれない

これらの考察を総合すると、オオトカゲ（あるいは他の動物）が「毒」を持つかどうかという疑問には単一の証拠で答えることはできない、という結論となる。 解剖学的な配置がわかれば、その解剖学的な配置が毒のような効果をもたらす物質を生成することが証明され、良いスタートを切ることができます。 しかし、結局のところ、ある生物が毒を持つかどうかは、その生物の生態、つまり他の生物との関わり方に関する問題なのである。 毒の機能としては、獲物の服従、捕食者の抑止、競争相手の抑止の3つが認識されている。 オオトカゲの唾液のような口腔分泌物には、潤滑、口腔衛生（抗菌性など）、前消化などの機能がある場合がありますが、これらは口腔分泌物の一般的な機能であり、それ自体が「毒」に特徴的な機能というわけではありません。 実験室で確立された毒性活性を「機能」と呼ぶことがあるが、これは生物学的な文脈では不正確である。 残念ながら、異なるが関連する科学分野では、同じ言葉を多少異なる意味で使っている。 タンパク質化学者や薬理学者は、生物学的に活性な分子を好みますが、それを生み出す実際の生物学（進化や生態学）を考慮しないことが多く、単なる活性を「機能」と呼ぶことがあります。 これは誤解を招くのでやめてほしいのですが……私の仕事の一部は薬学部のタンパク質化学者であるにもかかわらず。 進化生物学では、機能を「性質」と区別しています。 機能とは、ある物体が持っているあらゆる属性のうち、それを持つ生物の生活史において実際に選択可能な役割を担っているものを指します。 自然界には（台所の流しの下にも）有毒な物質がたくさんあるが、「毒」は機能的な特性である……。6006>

シドニー近郊のシロアリ塚から出てきたヒースモニター（Varanus rosenbergi）の子ガメです。 動物の解剖学的な特徴から、その動物が毒を持つかどうかがわかることもあります。 ヒースモニターは、子ガメの鮮やかなオレンジ色が時間の経過とともに薄くなっていくが、これは「アポセマティック」と呼ばれる、毒を持つことを知らせる警告色ではないか、という説がある。 しかし、このオレンジ色は、トカゲが餌をとる落ち葉の群れに到達すると、優れたカモフラージュとして機能するため、背景によっては鮮やかに見えるので、その可能性は低いと思われる。 写真はイメージです。 David Kirshner.

以上のことから、オオトカゲが毒を持つかどうかについては、いまだに論争が続いているのである。 一般に、分子生物学や薬理学的な証拠を重視する人たちは毒を持つと主張し、現場や飼育下で研究する生物学者たちは納得しないままである。 例によって、このような意見の相違は、さらなる研究の刺激となるため、大抵は良いことなのだが。 問題は、ゴーニャの生態や獲物を扱う行動についての調査と分子的な観点とを組み合わせたような学際的な研究を行うことは困難であり、そのための資金を得ることはさらに困難であるということです。 幸いなことに、私たちは野外や飼育下のオオトカゲについて、正式なものから逸話的なものまで、多くの観察結果を持っており、それを参考にすることができます。 オオトカゲの大半は一般的な捕食者で、捕まえられるものは何でも食べ、圧倒することができます。 しかし、体長20cmのショートテールピグミーモニター（Varanus brevicauda）から3mを超える巨大なコモドドラゴン（Varanus komodoensis）まで、科内でも大きさにかなりのバリエーションがある。 このような大きさの違いや、多くの種が特定の環境（水生、樹上、砂漠など）に特化しているため、様々な動物を食べたり、食べられたりしている（フィリピンの多くの種も主に拒食性である）。

美しいキンバリーロックモニター（Varanus glauerti）は、オーストラリア北部に生息する岩に住むオオトカゲのいくつかの種のうちの1つである。 キンバリー・ロック・モニターは活発な採食者で、待ち伏せして小さなトカゲをよく捕食する。 写真 Matt Summerville.

オオトカゲの生態と行動を研究する多くの人々が、彼らが「毒を持つ」と疑う理由は、彼らが通常、自分よりはるかに小さな動物を捕食し、その鋭い（そして時には鋸歯状の）歯で素早く圧倒したり（文字通り）退治したりするからである。 しかし、このようなケースばかりではなく、オオトカゲは獲物と長時間の戦闘を行うこともあり、その場合は毒があれば有利になる。 ある研究者が「レスリングのカンニング」と呼んだこの毒の使用は、オオトカゲにとってあり得ないことではないが、大きな獲物と長時間格闘してそれに打ち勝つのが常である多くのヘビの種ほど、オオトカゲにとって顕著でないことは確かであろう。 もう一つの可能性は、オオトカゲの毒が主に防御に使われるというもので、オオトカゲの専門家からより多くの支持を得ているものである。 これは、オオトカゲの小型種の多くが咬まれると、傷の大きさとは不釣り合いな痛みや出血を引き起こすという事実とよく符合する。 また、これらの小型ゴアナの唾液には、ほとんどの大型種の唾液よりも抗凝固活性が高いというin vitroの証拠もある。 痛みと過剰な出血はともに損傷を示す強いシグナルであるため、ヘビ（多くの小型トカゲの敵）など、モニターを制圧するために格闘しなければならない種類の捕食者を抑止するために効果的に作用する可能性があるのである。 もちろん、オオトカゲの歯腺が一見特殊な構造をしており、興味深い活性分子のカクテルを生産していることから、別の機能、つまりオオトカゲの仲間に多いゴミ漁りのような機能がある可能性もある。 多くの毒素は抗菌活性を持っており、微生物負荷の高い動物の死体を頻繁に食べる生物系統の特殊化として、濃縮した「殺菌剤」を大量に生産する能力が挙げられる（近所の人に手拭いをすべて「パニック買い」されてしまった場合に役立つ能力）。 前述したように、口腔分泌物の一般的な抗菌特性は、毒としての利用を可能にする一因である可能性があります。 しかし、ヘビ、特にニシキヘビはその匂いをたどって襲ってくる可能性がある。 オオトカゲの「毒」の役割としては、このような捕食からの防御が最も妥当と思われる。 写真はイメージです。 Matt Summerville.

モニターが毒を持つかどうかを明らかにする最後の証拠は、人間に咬まれたときの影響が記録されていることである。 咬傷の膨大な数は、フィールド研究者や動物園の飼育員や趣味でこれらのトカゲを飼育している人々の間で逸話的に記録されている。 大型のトカゲは恐ろしい歯を持っており、種類によっては鋸歯状になっているものもある。 オーストラリアのレースモニター（Varanus varius）に噛まれると、同じような大きさのイタチザメに噛まれたのと同じようなダメージを受けます。 このような場合、気をつけるべきは唾液ではなく、間違いなく歯である。 このように、小型の動物に噛まれると、予想以上に痛みや出血を伴うことが多いようで、これは実に興味深い証拠である。 しかし、オオトカゲに咬まれた場合、ヘビを含む他の毒性生物によるものと同様の全身症状を引き起こすという強い証拠はない。 6006>

Mertens’ water monitor (Varanus mertensi) of northern Australia is one of a number of aquatically adaptted species of monitor lizard worldwide. 写真はイメージです。 6006>

さて、64,000ドルの質問ですが、これらの生物には毒があるのでしょうか、ないのでしょうか？ 前述したように、この魅力的な動物の摂食生態については、さらなる研究が必要である。 このため、私たちはこの質問に対する明確な答えを持っておらず、64,000ドルを獲得することはできません（基礎研究への資金援助の現状を考えると、このジョークは少し骨身にしみるかもしれませんね）。 もし毒があるとすれば、（パラダイム的にではなく）「わずかに」そうである、ということであり、不確実性に慣れなければならないのかもしれない。 しかし、この問題は無関係でも絶望的でもなく、今後、この問題の解決を目指した統合的な研究が数多く行われることを期待すべきだろう。 ひとつだけ確かなことは、もしゴアナが毒を持つことが明らかになれば、毒を持つがゆえに人間にとって危険ではない（ただし、歯には注意！）、長い毒生物のリストに加わることになる。 時々、「毒がある」という言葉と「人間にとって危険である」という言葉を混同する人がいますが、残念なことに、これが一見毒を持つ生物を殺す口実として使われてきました。 6006>

以上、長いブログでたくさんの情報をお伝えしましたが、もしあなたが何も感じなければ、オオトカゲは魅力的な動物で（ここで説明した以外にもたくさんの理由で）、私たちに何の脅威も与えないというメッセージを受け取っていただければと思います。

美しいグレイオオトカゲ（Varanus olivaceus）は、果物を食べることが知られている数少ないバラ科動物の1つです。 このトカゲはフィリピン北部の固有種で、生息地の破壊が主な原因ですが、その（明らかに）おいしい肉が珍重されたため、希少になっています。 最近では、国際的なペットトレードのために採集されることもある。 果実だけを食べているように思われがちだが、実はヤドカリや巨大なカタツムリも食べている。 写真はイメージです。 ティモシー・ジャクソン

この記事は、今年の初めに白血病で亡くなった、私の長年の友人であり師匠であるダニエル・ベネットの思い出に捧げます。 ダニエルは世界で最も尊敬されているオオトカゲの研究者の一人で、私は2002年にフィリピンで1ヶ月間、彼と一緒に過ごす機会に恵まれました（当時私はまだ17歳、彼には18歳と嘘をついていました）。 ダニエルと一緒に熱帯雨林でオオトカゲを研究した経験は、私の人生を変えました。 私は、ダニエルが刺激を与えてくれた多くの若い研究者の一人にすぎません。 ダニエルと私は生前、オオトカゲに毒があるかどうかについて、ニュアンスのある文章を書く必要があると話し合っていました。

フィリピン北部のポリロ島での野外調査中に、捕獲したオオトカゲ (Varanus marmoratus) を放つダニエル・ベネット氏 (Monitor lizard researchcher) (2002年)。 2002年。 写真：Timothy Jackson.

みなさん、お読みいただきありがとうございます。来週はお約束の（そして遅れている）ヘビの毒腺についての議論をお届けします！

– Timothy