オメガ3のヒトの健康への影響とその摂取への配慮

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The effect of omega 3 in human health and considerations to its intake

Lyssia Castellanos T.さん。 (1) Mauricio Rodriguez D. (2)

(1) メキシコ国立ゲノム医学研究所ニュートリゲノミクス研究室
(2) メキシコ国立ゲノム医学研究所腫瘍ゲノム研究室
Direct correspondence to: Dr. Mauricio Rodríguez Dorantes
Laboratorio de Oncogenómica Instituto Nacional de Medicina Genómica
Periférico sur 4809 Colonia Arenal Tepepan, Delegación Tlalpan México, D.F Código Postal 14610 Teléfono: 53501900 extension 1110
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ABSTRACT

数年前からオメガ3脂肪酸摂取が人間の健康に有益だという栄養分野でのブームが起こっている。 現在、私たちはオメガ3が入ったカプセルに、ビタミン、ミネラル、その他の物質が入った、あるいは入っていない様々なサプリメントや、オメガ3が強化されたいくつかの食品を見つけることができます。 科学的研究の多くは、これらの脂肪酸を一定量食べることで、エリテマトーデス、2型糖尿病、がん、動脈硬化、高脂血症、メタボリックシンドロームなどの病気に有益な効果をもたらす可能性があることを示しています。 心血管疾患に対する有益な効果の強さから、異なる国際的な協会が摂取の推奨を発表しています。 しかし、これらの勧告は、それらを食べることによって、現在の研究から生じるいくつかの考慮事項があります。 そこで、このレビューは、問題の最新情報を提供し、その使用から生じる可能性のある紛争を考慮することを目的としています。

キーワード：脂肪酸、オメガ3、栄養、メタボリックシンドローム、炎症、2型糖尿病

SUMMARY

ここ数年、オメガ3脂肪酸を摂取することが人間の健康に有益であることが栄養学の分野で盛り上がってきている。 現在では、オメガ3やビタミン、ミネラルなどと一緒にカプセルに入ったサプリメントや、オメガ3が強化された様々な食品が販売されています。 多くの科学的研究により、これらの脂肪酸を一定量摂取することで、エリテマトーデス、2型糖尿病、がん、動脈硬化、高脂血症、メタボリック症候群などの病気に有益な効果があることが示されています。 心血管系疾患に対する有益な効果の重要性から、さまざまな国際的な学会がその摂取を推奨しています。 これらの推奨事項にもかかわらず、消費に関する現在の研究から導き出されたいくつかの考慮事項があります。

キーワード：オメガ3脂肪酸、栄養、メタボリックシンドローム、炎症、2型糖尿病

INTRODUCTION

オメガ3脂肪酸の摂取に注目した最初の研究は、アラスカの先住民における1950年代に遡る(1)。 1976年、Bangらは、同じ原住民において、オメガ3脂肪酸を多く含む伝統的な食事が心臓病の発生率の低さと関連していることを報告した(2)。 このような知見をもとに、主要な研究者はオメガ3サプリメントの長期的な効果を検証する研究を行いました。 その1つがGISSI（Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto Miocardico：心筋梗塞予防グループ）で、新たに心筋疾患と診断された患者に、オメガ3を1000mg/日、3年半にわたって補給した。 その結果、サプリメントを摂取していた人は、摂取していなかった人に比べて、突然死のリスクが低いことがわかりました（3）。 その後間もなく、他の研究グループとの間で論争が起こり、この初期の発見に疑問が投げかけられた。 しかし、さらなる研究が他の集団での知見を裏付け、サプリメントの効果は様々な急性または慢性的な状態で異なると結論付けた(4)。

他にもアラスカのコミュニティーに関連する重要なデータが発表された。 その中には、普段の食事に砂糖入り飲料や缶詰などの新しい食品を取り入れたことによる慢性変性疾患の有病率の変化も含まれていた(5)。 しかし、これらの同じ調査において、食事に含まれる魚の消費量が多いため、これらの有病率はそれほど高いレベルに達していないことが指摘されている（6、7）。 このエビデンスにより、これらの脂肪酸を十分な量摂取することの重要性と、世界中のさまざまな集団における疾病予防との関連性が浮き彫りにされました。

オメガ3脂肪酸とは、食品中に含まれる多価不飽和脂肪酸で、主にエイコサペンタエン酸（20：5オメガ3、EPA）、ドコサヘキサエン酸（22：6オメガ3、DHA）、アルファリノレン酸（18：3オメガ3、a-ALAの3種類が存在する）。 EPAとDHAは、サケ、マグロ、イワシなど、主に冷たい海に生息する魚の油に含まれています。 藻類の消費量が多い東洋の国々では、藻類もまたDHAやEPAを多く含む重要な供給源となっています。 ALAについては、一部の植物油、チア、ナッツ、ピーナッツ、オリーブに含まれています。

EPA, DHA, ALAは必須脂肪酸、つまり体内で合成されないため、食事から摂取する必要がある脂肪酸です。 様々な食品に広く分布しているため、その摂取は人間の健康に様々な有益な効果をもたらすことが示されている。 しかし、ほとんどのヒトの研究において、ALA（植物性）型と比較して最も効果があることが示されているのはEPAとDHA型である（8、9）。後者についても、いくつかの代謝条件において有益な効果が見られているが、決定的な結果には至っていない（10）。 とはいえ、その摂取は健康にとって非常に重要であることが示されていることに留意する必要があります。

オメガ3脂肪酸の作用機序

オメガ3脂肪酸が細胞内で作用する機序はいくつか存在します。 あるものは、細胞膜のリン脂質に取り込まれることから始まる。 この取り込みは、食事からの摂取量が多い場合に依存し、その濃度は網膜、大脳皮質で最も高く、脂肪、肝臓、筋肉組織では低い(11)。 細胞内へのブドウ糖の通過を妨げることに関連する、インスリン抵抗性などの一部の代謝障害を改善するメカニズムとして、まず、細胞を柔軟にする働きが確認されている。 この仕組みにより、細胞膜に埋め込まれた受容体として働く一部のタンパク質は、細胞の外部からの刺激に対してより敏感に反応するようになるのです。

もうひとつの効果は抗炎症作用で、これを通じていくつかの病気を予防したり改善したりすることが確認されている(12,13)。 炎症状態は、環境刺激による生体の防御機構である。 炎症反応には、いくつかの種類の細胞の相互作用と、プロスタングランジン、ロイコトリエン、炎症性サイトカインなどの脂質誘導体の産生が含まれます。 一部の疾患は、主に基礎的な炎症によって引き起こされるため、これらの炎症性物質が高濃度に存在することが原因となっています。 オメガ3脂肪酸は、プロテクチンやレゾルビンという物質を生成して抗炎症作用を発揮する。 これらの物質の合成は、2つの非常に重要な酵素による一連の伸長反応と脱飽和反応から始まる。 D6デサチュラーゼとD5デサチュラーゼである（Fig.1）。 これらの物質の生産は、好中球や炎症性サイトカインの減少など、炎症プロセスにいくつかの有益な変化を引き起こすことが報告されている(14)。 しかし、オメガ3が炎症状態を改善するのは、これらの物質の生成によるものだけではありません。 もう一つのメカニズムは、このプロセスに関与する標的遺伝子の制御である。 EPAとDHAの両脂肪酸分子は、様々な経路に関与する受容体のリガンドとなることが知られています。 核内受容体kBやペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）などがこれにあたります。 kBの場合、ある物質によって活性化されると、炎症に関わる遺伝子の発現を誘発することが知られている。 一方、PPARは様々な組織で発現する核内受容体で、その活性化は炎症過程の解消を意味する。 いくつかのin vitroおよびin vivoの研究により、オメガ3はPPARgの活性化を通じて炎症性サイトカインの発現を減少させ、この結合はkB受容体を不活性化するようであることが示されている（14）（図2）

オメガ6とオメガ3脂肪酸合成酵素．

オメガ3酸の細胞内での主な作用機構

オメガ3酸の細胞膜への組み込みは、いくつかの膜受容体の信号
を増加させる。 これらは、抗炎症作用を持ち、代謝経路の活性化
に関与するいくつかの遺伝子を制御するプロテクチンやレゾルビン
の合成を増加させます。

オメガ3類の主要膜受容体として特定されたもうひとつの重要な受容体はGPR 120です。 EPAではなくDHAがこのGPR120受容体を活性化することが分かっており（図2）、この活性化がTNFaやIL-6などの炎症性サイトカインの発現抑制に関与している（15）。 しかし、炎症プロセスに影響を与えるのは、オメガ3類によるこの受容体の活性化だけではありません。 GPR120受容体を持たない遺伝子改変マウスに、EPAとDHAをそれぞれ50mgと100mg与えたところ、遺伝子改変のないコントロールマウスと比較して、筋肉、肝臓、脂肪組織でインスリン感受性が上昇することが明らかになった（15）。 これらの結果は、オメガ3サプリメントの摂取が、同じメカニズムで異なる組織に対して同時にさまざまな有益な効果をもたらすことを示しています。

2型糖尿病とメタボリックシンドロームに対するオメガ3の効果

さまざまな研究により、オメガ3の摂取がエリテマトーデス、関節炎、がん、メタボリックシンドローム、糖尿病などの炎症関連疾患の患者に利益をもたらすことが示されてきました(16)。 2型糖尿病やメタボリックシンドロームの場合、DHAやEPAを補給すると、血中のグルコース、インスリン、コレステロール、低密度リポタンパク質、トリグリセリドなどの代謝パラメータが改善することが実験動物で示されている（17, 18）。 また、脂肪細胞の大きさが減少し、この同じ組織で脂肪分解（脂肪酸の分解）やβ-酸化（脂肪酸のエネルギーへの変換）などの経路の遺伝子発現が増加することも示されている（19, 20）。

肝臓の場合、オメガ3は脂肪肝プロセスを減少させ、コレステロール代謝を制御する受容体結合制御要素（SREBP-1）などの核内受容体や他の解糖系経路を制御することが示されている（21）。 実験動物におけるオメガ3摂取のメカニズムや有益な効果は多くありますが、ヒトにおける結果は必ずしも同等ではありません。

オメガ3を補給した糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満の患者における研究では、グルコースなどの代謝パラメーターやコレステロール、LDLなどの血中脂質に対する効果にばらつきが見られることは重要です（22, 23）. しかし、ヒトとマウスの間には、いくつかのメカニズムに共通点があることが分かっています。 大規模なシークエンスと解析技術を用いた研究では、脂肪分解やb-酸化などいくつかの経路に類似性が見出されている。 しかし、これらの疾患におけるヒトでの有益な効果を説明する、酸化経路などの既に知られているメカニズム以外にも、別のメカニズムが存在する（24、25）。 したがって、勧告は、オメガ3酸の使用は、これらの疾患の治療におけるアジュバントとして使用できることを示唆している

神経系に対するオメガ3の影響

他の組織に対する有益な効果については、膜中のオメガ3脂肪酸の増加は、妊娠中および開発の初期段階の両方で様々な脳の機能に重要な反響をもたらすことが神経系で発見されている。 妊娠中にオメガ3を補給した母親の子どもは、補給していない母親の子どもに比べ、認知能力（記憶力と協調性）のテストにおいて協調性と記憶力が優れていた（26）。 メキシコの子どもを対象とした研究では、妊娠20週目に400mg/日のDHAを補給した初産の母親から生まれた乳児は、補給していない母親から生まれた乳児よりも大きく、頭囲も大きいことが示されました（27）。 また、これらの脂肪酸の摂取は、運動機能や学習機能の向上、視力の改善、アレルギーや自己免疫疾患の予防に有効であることが確認されています。 (8）。

オメガ3の摂取に関する国際的な勧告

心血管系疾患に対する強い予防効果から、米国のFDA（食品医薬品局）、AHA（米国心臓協会）、ISSFAL（国際脂肪酸・脂質学会）などの重要な協会がその使用を推奨する勧告を出しています。 心臓病の予防には、週に2皿の魚を摂取しましょう（プラスマイナス300～500mg/日）。 心臓病の患者さんには、1日1000mgを摂取してください。 しかし、凝固時間の増加や低密度リポタンパク質（LDL）の上昇などの副作用があるため、3000mg/日を超えないことも推奨されている（28、29）。

上記の主な学会は、通常の食事で魚を摂取することを推奨していますが、一部の研究者は、多くの種類の魚に水銀やフッ素化合物などの有害物質が多く含まれ、健康に影響を与える可能性があると警鐘を鳴らしています。 これらの物質の多くは、肥満などの病気の発症に関係していると言われています。 アトランティックサーモン1種類と、有害物質を減らしたサーモンを数週間摂取したマウスでは、シーサーモンの方が有害物質を減らしたものに比べて、代謝障害や肥満が見られることが示された（30）。 この証拠とその他の知見から、一部の研究者は、サプリメントはオメガ3の用量と有益な健康効果を得るための選択肢であるが、これらのサプリメントがどこから来たのか、どこから来たのかを見失ってはならないと示唆している。

他の栄養素とのオメガ3の相互作用

オメガ3の摂取に関して考慮すべき重要な点は、食事中の他の栄養素と相互作用を起こす可能性があるかということである。 そのひとつがオメガ6脂肪酸で、細胞による物質合成の主要な競合相手となる。 オメガ6脂肪酸は、ベニバナ、トウモロコシ、ヒマワリなど、欧米社会で広く食べられているさまざまな油に含まれています。 同じ長鎖多価不飽和脂肪酸に属し、炭素6に二重結合を持つという違いがある。 オメガ3系と同様に、このオメガ6系も様々な組織の細胞膜に取り込まれている。 これらの脂肪酸は、一般に炎症性メディエーターの産生に関連している（31）。 その大量消費と健康への影響の可能性については、現在、議論が行われています。 この多価不飽和脂肪酸は、オメガ3脂肪酸と化学構造が似ており、合成経路も同じであることから、オメガ3脂肪酸とオメガ6脂肪酸を2倍（2：1）で摂取することが望ましいとされている。 (32).

興味のあるもう一つの相互作用は、炭水化物、特にショ糖の多量摂取と、それがオメガ3類の有益な効果に干渉する可能性です。 研究によると、大量の糖分（ショ糖25〜45％）を与えた肥満ラットにおいて、魚油を補給した動物は、脂肪組織における炎症のレベルに改善が見られなかった（33、34）。 この研究から、大量に摂取した場合、特に脂肪組織におけるオメガ3類の効果を妨げるのは、単純糖類であると考えられています。 この点については、これまで動物モデルを用いた研究が数件しか行われていない。

いくつかのゲノム変異によるオメガ3摂取への反応

考慮すべき重要な点は、オメガ3摂取の反応とゲノムの変異との相互作用である。 ゲノム解析の新技術の登場により、遺伝子の影響や環境、特に食物との相互作用を明らかにすることができるようになりました。 DNAには一塩基多型（SNPs）と呼ばれる特定の変化があることが知られており、人口の約1％の割合で発生し、特定の民族に特徴的である可能性があります。 ゲノム上のこれらの変異は、いくつかの疾患のリスクや予防に、また栄養学においては食品摂取に対する好ましい反応や好ましくない反応と関連している（35, 36）。 例えば、FADS遺伝子に存在する変異体群がその例である。 この遺伝子は、グルコースとインスリンのレベルを調節する機能を持ち、その過剰発現と関連した代謝パラメーターは、糖尿病やメタボリックシンドロームの発症リスクを増加させる。 Cormier博士によるこの研究では、このバリアントグループの患者は、6週間のオメガ3脂肪酸の摂取に反応して、グルコースとインスリンのレベルが改善されたことがわかった。 (37). また、炎症経路の主要な制御因子であるCOX-2遺伝子の変異体では、オメガ3の摂取量が多いことに関連するこの変異体（rs4648310）を含む人は、摂取量が少ない人に比べて前立腺がんの発症リスクが低いことが分かりました（38）。 アポリポタンパク質E（Apo E）もオメガ3の摂取量と関連しています。 このタンパク質は、血中脂質の輸送を担ういくつかのリポタンパクの一部である（39）。 Apo E3変異体は多くの人に広く存在することが知られており、E4変異体を持つ人は、心血管疾患やアルツハイマー病の発症リスクが高いとされています。 (40-42). このように、いくつかの研究では、Apo E遺伝子型に応じて、リスク遺伝子型を持つ患者であっても、オメガ3の補給が脂質プロファイルを改善することが示されている（43、44）。 これらはほんの一例ですが、関連するバリアントの数が多く、結果がそれぞれ異なることから、まだ決定的なデータではありません。 Ordovaz博士によると、オメガ3摂取と遺伝子変異に関連する相互作用の多くは観察研究であり、少なくとも心血管疾患、メタボリックシンドローム、肥満、脂質異常症において、長期間にわたる大規模コホートによる研究は文献上存在しない(45)という。 知識の創出と遺伝子型に応じた食事中の特定の栄養素の反応がさらに進歩すれば、オメガ3が最も有益な患者をよりよく選択することができるようになるでしょう。

欧米社会におけるオメガ3脂肪酸の消費量に関するデータは、国際的な要件を大きく下回っており、その原因として、オメガ6脂肪酸や飽和脂肪酸を多く含む製品の増加、大量生産技術による食品のオメガ3含有量の低下、などいくつかの原因が挙げられています。 (32). メキシコでは、最新の国民栄養調査のデータから、オメガ3の消費量が成人および妊婦の国際的な推奨値を下回っていることが明らかになりました。 メキシコ沿岸の様々な魚種に含まれるこれらの脂肪酸の含有量は、国際的な勧告によれば適切であるという科学的証拠があるにもかかわらず（46, 47）。 栄養面では、メキシコや新興国において、オメガ3脂肪酸を適量摂取することのメリットを強調し、予防や健康増進のために広めるべきである。

CONCLUSIONS

ライフステージ別の効果や、さまざまな疾患の改善・予防に関する重要なエビデンスがあるため、オメガ3脂肪酸の適量の摂取はますます重要となってきています。 魚に含まれる有害物質を摂取するリスクなしに有益な効果を得るには、オメガ3サプリメントの摂取が良い選択肢になるという傾向もあります。 また、これらの脂肪酸を多く含む食品から、適切な量を摂取することで効果が得られるという指摘もあります。 国際的な勧告では、投与量と推奨される患者さんのタイプが強調されています。 まだまだ研究すべきことは多く、やるべきことも多い。しかし、その摂取のメリットを得て、それぞれの集団に適したものにするためには、ゲノム科学の進歩や最近の研究とともに、この新しい知識を取り入れる必要があるだろう。

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