抗体の組成と構造

抗体が血清中のガンマグロブリン画分中のタンパク質であることが確認されたのは20世紀の前半30年間であった。 このような結論に至った研究は、感染症患者の血清療法に、より良い製品を提供しようとする試みから生まれたものである。

1890年代に感染症の抗体療法が導入され、20世紀の最初の数十年間には、血清療法はC. diphtheriae, C. tetani, S. pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, and group A Streptococcusなどの微生物に感染した患者に選ばれる治療法になりました (Casadevall, 1996)。 第3章では、ジフテリアと破傷風に対する血清療法の発展が語られている。 これらの療法に使用される抗体は、当初、対象となる病原体やその毒素を注射した馬から得られたものであった。 今日、我々は、外来の（馬の）血清をヒトに注射すると、その外来の血清タンパク質に対する抗体が産生される可能性があることを知っている。 これらの抗体は、発熱、皮疹、関節痛、心臓の異常、腎臓の機能不全などを特徴とする独自の病態を引き起こすことがある。 このような一連の症状は血清病と呼ばれ、抗原（馬血清）-抗体（ヒト抗体）複合体の形成に起因する（第33章）。

S. pneumoniaeに対するウマ抗体の効力を高め、同時に血清病やその他の副作用の発生率や重症度を低下させる試みは、抗体の組成に関する新しい情報をもたらすことになった。 特に、Oswald Avery (1877-1955) は、S. pneumoniae に対する抗体活性が血清のグロブリン画分に含まれることを証明した。

Avery はノバスコシア州ハリファックスに生まれ、10歳で家族とともにニューヨークへ移り住んだ。 コロンビア大学で医学博士号を取得し、主にロックフェラー医学研究所（後のロックフェラー大学）で研究のキャリアを積んだ。 エイブリーは免疫化学者としてキャリアをスタートさせたが、同僚のコリン・マクロードとマクリン・マッカーティとともに、1944年に遺伝情報がDNAで構成されていることを証明し、分子生物学という分野を創り上げた。 彼はこれらの沈殿物を、致死量のS. pneumoniaeを接種したマウスに注射して、機能的に評価した。 38〜42%の硫安を沈殿させた分画が最も防御効果が高かった。 この画分はグロブリンを含み、アルブミンとオイグロブリンを除くことが知られていた。 グロブリン分画はin vitroの凝集沈殿試験でも最も活性が高かった(Avery, 1915)。

その後20年間に他の研究者によってAveryと同様の結果が得られている (Chickering, 1915; Fenton, 1931b)。 これらの研究により、抗体は他のグロブリンと同様な分子量を持つ血清グロブリンであることが確認された。 ハイデルベルガーは、コロンビア大学とチューリッヒ連邦工科大学で有機化学を学びました。 彼は、S. pneumoniaeから多糖類を分離して特性を明らかにし、抗原抗体相互作用の測定技術を開発することに研究の重点を置いていた。 ハイデルベルガーは、抗体による抗原の沈殿の最適な方法を決定するための広範な研究を行い、これらの研究は定量的沈殿試験の基礎となった。 ハイデルベルガーは、抗体結合の研究に基づいて、しばしば定量的免疫化学の分野の父と称されている

1930年代半ば、血液タンパク質の同定と特性解析は、刺激的な新しい研究分野であった。 Arne Tiselius（1902-1971）はスウェーデンのウプサラ大学で化学を学びました。 彼は当初、超遠心法を用いてタンパク質を含むコロイドを分離するTheodor Svedberg（1884-1971）のもとで研究していました。 スベドベリは、タンパク質も電場中の移動パターンによって分離できることに気づき、ティセリウスにこの新しい分野の技術開発に専念するように勧めた。 1930年までに、Tiseliusはタンパク質の電気泳動分離について説明し、この仕事に基づいて理学博士の学位を取得した

Tiselius（1937a、b）は血清を電気泳動で分離し、異なる電荷を持つ4つの成分を実証した。 これらの成分はアルブミンと3つのグロブリン分画：α、β、γであると同定された（図11.2）。 ティセリウスは、この血清タンパク質の特徴づけにより、「電気泳動と吸着分析の研究、特に血清タンパク質の複雑な性質に関する発見」により、1948年にノーベル化学賞を受賞した

図11． オバルブミン特異的抗体を含む卵アルブミンを注射したウサギの血清の電気泳動パターン。 血清は電気泳動移動度に基づいて、アルブミン、アルファグロブリン、ベータグロブリン、ガンマグロブリンの 4 分画に分離できた。

Tiselius and Kabat (1939) より。 Kabatは、City College of New Yorkで学士号を取得し、Columbia大学で博士号を取得した。 博士論文は、肺炎球菌の多糖体に対する抗体反応に焦点を当てたものであった。 彼は、S. pneumoniaeを凝集させる抗体が、この菌から分離した多糖類も沈殿させることを証明した（Heidelberger and Kabat, 1936）。 カバットは、ティセリウスの研究室で働くためにスウェーデンのウプサラに到着した時、肺炎球菌の多糖に対する抗体を含む馬の血清のサンプルを持参した。 Tiselius と Kabat はこの血清を電気泳動で分析し、抗体活性のほとんどがガンマグロブリン画分に移行することを実証した (Tiselius and Kabat, 1939)。その後 15 年の間に、他の免疫化学者が抗体分子の特性を調べ、抗体が血清のガンマグロブリン画分の主要成分であるとの一般的見解が得られ、Tiselius と Kabat は、抗体分子が血清の主要成分であることを認めた。 この理解により、抗体の分子構造が詳細に解析され、4本鎖モデル（図11.1）が開発され、この分野での次の大きな進歩のきっかけとなったのです。 これらの研究により、分子の構造と生物学的機能の関係についての洞察が得られた 。