STOCKHOLM – 遺伝子変異とメトホルムの腸吸収を妨害する特定の一般的な薬の両方が、薬の重度の不耐性と結びついている可能性が、新しい研究で示されました。 しかし、服用者の約20％が吐き気、下痢、嘔吐、腹部膨満感、腹痛などの胃腸の副作用を経験しています。 メトホルミンを服用している人の約5％にとって、それらの症状は治療の中止を必要とするほど深刻です」

「病態生理はわかっていませんが、経口投与後の腸内のメトホルミン高濃度に関連しているという仮説があります」と、最近の欧州糖尿病学会（EASD）2015総会で発表したタニヤ・デュジッチ（PhD）は説明しています。 Dujic博士は、研究が行われた当時、ボスニア・ヘルツェゴビナのサラエボ大学薬学部に所属していましたが、現在はスコットランドのダンディー大学の博士研究員です。

5月にDiabetesに発表した論文では（Diabetes. 2015;64:1786-1793）において、Dujic博士らは、メトホルミンの経口吸収、肝吸収、腎排泄に関与するキャリアタンパク質である有機カチオントランスポーター1（OCT1）の特定の遺伝子変異と、重度のメトホルミン不耐性の間に関連性を見い出しました。

彼らはまた、三環系抗うつ薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、カルシウムチャンネル遮断薬など、一般的に処方される特定の薬剤が、OCT1を介したメトホルミンの輸送を阻害するらしいことを発見しました。

新たにメトホルミンを処方された2型糖尿病患者2000人以上を対象とした先の研究では、人口の約8％が不活性なOCT1対立遺伝子を2つ持ち、これらの人々は他の変異体を持つ人々と比べて重度のメトホルミン不耐性のリスクが倍以上であることが判明しています。 これらの人々がOCT1阻害薬を服用した場合、重度のメトホルミン不耐性のリスクは4倍に増加しました。

92人の患者を対象とした2番目の研究では、特定のOCT1多型と重度のメトホルミン不耐性の間の関連性をさらに確認しましたが、薬の関連性を示すには数が少なすぎたのです。 「特に、2つの対立遺伝子を持つ8％の患者は、薬を投与されるとさらに悪化する。 臨床的にはPPIを他の薬剤に変更することは可能ですが、これは臨床試験で確認する必要があります。 これらはレトロスペクティブな研究でした」

セッションのモデレーターであるGuntram Schernthaner, MD, Rudolfstiftung Hospital, Vienna, Austriaの医学部長は、先行研究を「非常に良い論文」と評価しました。 新しい知見については、「非常に興味深いが、まだもっとデータが必要だ。 より大規模な研究で繰り返されるべきです」と述べている。 そのうち、6ヶ月以内にメトホルミンから他の経口血糖降下剤に変更されたことに基づいて、251名が不耐症と定義された。 また、メトホルミン1日量2000mg以上を6ヶ月以上処方されていた1915人を忍容性があるとした。

ベースラインで、忍容性のない患者は平均約10歳年上だった（P < .001），女性が多かった（P < .001）。体重と肥満度が低く（P < .001），クレアチニンクリアランス値が低く（P < .001），HbA1c値が低く（P = .001），耐容性が低かった（P < .001）。メトホルミン不耐症患者のほぼ半数（48％）がOCT1阻害薬を服用していたのに対し、耐容症患者では33％であった（P < .001）。

年齢，性別，体重を調整したロジスティック回帰分析では，いずれかのOCT1阻害薬の使用はメトホルミン不耐性と有意に関連し，オッズ比（OR）は1.63（P = .001）であった。 ベラパミルは最も強い関連性を示し、オッズ比は7.44であった。 次いでコデイン（OR、4.03）、シタロプラム（OR、3.22）、ドキサゾシン（OR、1.97）、PPI（OR、1.84）であった。

不耐性の患者の多くはメトホルミン投与前にPPIを使用しており、それが結果を混乱させた可能性があるため、Dujic博士らは、同じ消化器系の適応症に使用されるがOCT1を阻害しないヒスタミンH2受容体拮抗薬についてもデータを解析している。

ヒスタミン受容体拮抗薬の使用については、メトホルミン耐性患者と不耐性患者で有意差はなく、PPIで見られた結果はOCT1阻害を反映していることが示唆されたと、著者らは論文で述べています。

遺伝子型をモデルに追加すると、OCT1機能低下対立遺伝子2個の存在は独立してメトホルミン不耐性と関連しており、オッズ比2.41（P < .001）であったと報告されています。 さらに、そのリスクは、機能低下対立遺伝子が2つあり、OCT1阻害剤も服用している患者では、機能低下対立遺伝子が1つだけ、あるいは全くなく、OCT1阻害剤も服用していない患者と比較して約2倍になった（OR, 4.13, P < .001）

不耐性の遺伝素質?

今回の前向き観察研究では、糖尿病の初期治療としてメトホルミンを処方された成人92名を対象に遺伝子型解析を行ったところ、半数（52％）がOCT1還元輸送遺伝子変異を持たず、40％が1つ、8％が機能低下アレルを2つ持っていた。

年齢、性別、体重、OCT1阻害薬の使用を調整した結果、胃腸の副作用があった43人の患者は、なかった49人に比べて機能低下型対立遺伝子を持たない確率が著しく低く（42％ vs 61％）、1つ持つ確率が高い（46.5205>

ロジスティック回帰では、機能低下型対立遺伝子の数はメトホルミンGI副作用の有意な予測因子であった（OR, 2.31; P = 0.034)。

「今回の結果を再現するためには、OCT1阻害剤とメトホルミン副作用の相互作用の可能性を探る、より大規模なコホートでの研究が必要です」と、Dujic博士はMedscape Medical Newsに述べています。

このデータは、Wellcome Trust United Kingdom Type 2 Diabetes Case Control Collection（GoDARTS）コホートのもので、Wellcome Trustが資金提供し、スコットランドのChief Scientist Officeが情報科学支援を行ったものです。 Dujic博士は、European Foundation for the Study of Diabetes Albert Renold Travel Fellowshipを受賞した。 Dujic博士とSchenthaner博士は、関連する金銭的関係を有していない。

European Association for the Study of Diabetes 2015 Meeting; Stockholm, Sweden. 抄録218、2015年9月18日発表.

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