2017年が終わり、レイシー・ガルリーには新しい年を迎える楽しみがたくさんありました。 ジョージア州アテネ出身の31歳の彼女は、最近、ボーイフレンドのジェイと婚約し、2018年3月の結婚式の準備に追われていたのです。 すべてが順調に進んでいました – 彼女の胸の良性のしこりと仮定したものが、乳がんの積極的な形態であることが判明するまで。
夏の間、Gulleyは彼女の右胸に硬いしこりがあることに気づいていた。 過去に線維腺腫（良性の非がん性乳房病変）を経験していた彼女は、ほとんどそれを無視していました。 11月の婦人科検診では、主治医もあまり気にしていない様子だったが、数週間様子を見るようにと言われた。 12月になってもしこりが消えなかったので、ガリーはマンモグラムと超音波検査を予約しました
「2018年1月まで正式に診断を受けませんでしたが、彼らはすでにそれが癌であることを100％確信していました」と、現在33歳のガリーは言います。 “私には乳がんの家族歴が一切なく、当時は乳がんは必ず遺伝すると思っていたので、とてもショックでした。 その知らせを受けると、本当に圧倒されますし、何が起こるのか見当もつきませんでした」
若かったこともあり、医師はすぐにでも治療を始めたいと考えていました。 その結果、HER2陽性と呼ばれる乳がんの亜型であることが判明しました。 HER2陽性乳がんは、HER2（human epidermal growth factor receptor 2の略）と呼ばれる成長を促進するタンパク質のレベルが高い腫瘍を持つ女性たちです。 その結果、これらのがんは他のタイプの乳がんに比べてより積極的に成長し、広がります。 乳がんの5人に1人は、HER2遺伝子のコピーが余分にあり（遺伝子増幅として知られています）、HER2タンパク質の過剰発現（高濃度）をもたらします。 HER2陽性は若い乳がん患者に多く、突然変異の発生率は15歳から29歳で29.9％、30歳から39歳で25.5％です。 Campisanoが32歳のとき、夫のChrisとの間に第一子となる男の子Quinが誕生しました。 彼はちょうど3ヶ月半だったとき、カンピサーノは彼女の右胸にクルミサイズのしこりに気づいた。
二つの産婦人科医は、それがおそらく何もないと彼女に言った後、彼女は最終的にマンモグラムと超音波のために放射線科に彼女をまっすぐに送った外科医を見た。 「生検の後、電話でHER2陽性の乳がんであることを確認されました。 大変でしたよ。 息子を一晩で離乳させなければならず、本当に辛かった」
幸い、この種の病気の治療法は、HER2タンパク質を標的とする薬剤の開発により、過去20年間でかなり進化しています。 現在でも、Campisano氏やGulley氏のような患者のために、治療オプションが出現し続けています。彼らは共に、より早いステージの疾患に対するレジメンの一部として新しい薬剤を受け取り、癌のない状態を維持しています」
「過去において、HER2陽性乳がんはHER2陰性乳がんよりも予後の悪い攻撃性のある疾患として知られていました」と、南カリフォルニア大学ノリス総合がんセンターの医学臨床教授Janice Lu医師は言います。 「しかし、HER2を特異的に標的とする5つの薬剤が開発され承認されたことで、HER2陽性であることは、HER2陰性であることよりも患者にとってもはや悪いことではない。」
臨床試験において、研究者は食品医薬品局（FDA）による承認の可能性が高い、HER2陽性乳がん用の他の薬剤をいくつか試験している。 1987年、UCLAの腫瘍学者Dennis Slamon博士は、特定の乳がんにHER2タンパク質が高レベルで存在することを発見しました。 このタンパク質は正常な乳腺細胞の表面にも存在しますが、一部の乳がん細胞ではHER2が40～100倍も多く、これが腫瘍細胞の分裂と増殖を刺激します。 このHER2の過剰発現は、「HER2陽性」として知られるようになり、患者の転移や再発の可能性の高さ、さらには全生存期間（治療開始からの人生の長さ）の短縮と関連していたのです
この発見後、スラモン教授と同僚たちは新しいアイデアを得ました。 HER2タンパク質の活性を阻害することができたらどうだろうか？ HER2タンパク質の活性を阻害すれば、理論的にはがん細胞の攻撃的な増殖を止めることができるのではないだろうか？ この考えは、1998年にHER2を標的とした最初の薬剤の画期的な開発とFDAによる迅速な承認につながった。 実際、あらゆるがんの発生と増殖に寄与するタンパク質を標的とした最初の薬剤だった。 ハーセプチンは「ヒト化」モノクローナル抗体で、研究所で作られた分子で、がん細胞に付着してHER2の成長因子機能を阻害し、免疫系による攻撃を誘引します。 第3相臨床試験では、転移性HER2陽性乳がん患者において、化学療法にハーセプチンを追加することで、化学療法単独と比較して、より多くの奏効、がん進行までの期間の延長、生存率の向上が認められました。 ハーセプチンは一般的に忍容性が高く、筋肉痛、めまい、頭痛、発熱・悪寒、鼻水などの軽度から中等度の副作用があります。 しかし、心毒性（特にアントラサイクリン系化学療法を受けた女性の場合）のリスクがわずかにあり、通常、心筋症として知られる心機能障害として現れ、うっ血性心不全につながることがあります。
「20数年前にFDAに承認されて以来、トラスツズマブの転帰に関する長期データを得ており、今日、女性がHER2陽性乳がんと診断された場合、その予後はHER2陰性と同等であると伝えることができます」と、UCLAの腫瘍学者であるサラ・ハービッツ博士は述べています。 「トラスツズマブにより、競争の場が平準化されましたが、決して100％の患者さんの治療になるわけではありません。 転移性疾患として再発した早期がんに対して、トラスツズマブは転帰を改善し、患者が病気と共存するのを助けることができますが、ほとんどの場合、治癒することはありません」
最近では、2012年に承認されたペルジェタ（ペルツズマブ）という新しいHER2標的治療も患者の利益になっている。 ハーセプチンと同様に、パージェタは乳がん細胞表面のHER2受容体に付着し、増殖シグナルを受け取らないようにするモノクローナル抗体である。 本剤は、早期および転移性HER2陽性乳がんに使用されます。
早期HER2陽性乳がんでは、現在、化学療法とハーセプチンが標準治療とされています。 典型的な化学療法レジメンには、AC-TH、またはアドリアマイシン（ドキソルビシン）とサイトキサン（シクロホスファミド）、そしてハーセプチンと同時に投与されるタキサン系薬剤が含まれます。 最近では、ドセタキセルとカルボプラチンを含むTCHPをハーセプチンやパージェタと同時に使用することが一般的になっています。
転移性疾患の場合、初回治療の標準治療はハーセプチン、化学療法、パージェタの併用療法となります。 早期HER2陽性乳がん患者の15%から25%は、初回治療後に最終的に転移再発を起こすことが研究によりわかっています。 転移性乳がんでは、HER2陽性患者の大部分は治癒しておらず、耐性も生じています」と、ボストンのダナファーバーがん研究所女性がんスーザン・F・スミスセンター副所長のサラ・トレイニー医師は述べています。 とサラ・トレイニー博士は言います。「しかし、患者さんは次から次へと治療を受けられるので、より長く生き続けることができます。 現在では、耐性が生じた場合に移行する選択肢が複数あり、耐性を克服する賢い方法もあります」
2012年、カンピサーノさんは、手術と放射線療法とともにTCHレジメンを開始しました。 彼女のがんが再発したように見えたとき、彼女の医師は、ハーセプチンと化学療法とともに、新たに承認されたPerjetaを与えた。 2018年の結婚から1週間も経たないうちに、Gulleyさんも乳房切除後にAC-THレジメンと併用してペルジェタによる治療を受けた。 この薬剤は、手術前の転移性HER2陽性乳がんと早期疾患の両方を治療するためにすでに5年以上承認されており、2017年には早期疾患の手術後に投与する承認を獲得しました」
「私は1年間パージェタを使用していましたが、私の医者は下痢が共通の副作用であることについて私に警告しました」とGulleyは述べています。 「しかし、私の体はそれに慣れたのでしょう、1年の終わりには、それほどひどくはありませんでした。 パージェタとハーセプチンの併用で、カンピサーノは皮膚のかゆみと鼻水という非常に軽い副作用を経験しましたが、化学療法中に感じたことに比べれば大したことはありません。 残念ながら、最初の治療後もスキャンでがんのようなものが見つかったため、Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine、別名T-DM1）の投与を開始しました。
Kadcylaは抗体医薬複合体の一種で、非常に強力な抗がん剤に結合した抗体を含む新しい種類の薬剤です。 標的療法の熱探査能力と化学療法のがん殺傷力を併せ持つ。 2013年、カドサラは、ハーセプチンとタキサン系抗がん剤による前治療歴のある転移性HER2陽性乳がん患者を適応症として承認されました。 本年初めには、早期乳癌に対する術後補助療法としての承認も得ています。
第3相KATHERINE試験では、ネオアジュバント（術前）療法後に残存病変を有する患者さんにおいて、術後に投与したKadcylaは、ハーセプチンと比較して浸潤性乳がん再発または何らかの原因による死亡のリスクを50％有意に減少させることが確認されました。 解析の結果、本試験に参加した1,486名の患者さんのうち、浸潤性疾患または死亡を経験したのはハーセプチン群165名、Kadcyla群91名であったことがわかりました。 また、3年後の時点で、ハーセプチンを服用した人の77％に対し、カドサイラを服用した人の88.3％は浸潤性疾患がありませんでした
カンピアーノはカドサイラを3年近く服用しました。 2016年、肺生検により、彼女の肺に癌があるように見えたものは、実はスキャンで癌に擬態する自己免疫疾患であることが判明しました。 彼女は治療をやめ、ついにがんがないことを確認しました。 T-DM1を必要としなかったとしても、彼女はそれを「不思議な薬」と呼んでいます。
早期および転移性HER2陽性乳がんにおけるもう一つの選択肢は、Nerlynx（ネラチニブ）です。 早期乳がんでは、再発リスク低減のため、化学療法およびハーセプチン後の術後延長療法として承認されています。 Nerlynxはキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖を促進する酵素を阻害する。 具体的には、HER2およびそのファミリーである他の酵素の活性を阻害する。 第3相臨床試験では、Nerlynxを服用した患者の94％が2年間病勢の進行を認めなかったのに対し、プラセボ群では91％であった。
最近の第2相試験の結果では、Nerlynxとカペシタビンという化学療法剤を併用することで、脳転移を有するHER2陽性乳がん患者に効果があることが示されました。「Neratinibが注目に値するのは、転移性疾患の患者の約50％に見られるHER2陽性脳転移に作用するからです」と、Tolaney氏は言います。 トラスツズマブを1年投与した患者に対するアジュバント療法ですでにFDAの承認を受けており、今回の試験結果に基づいて、近い将来、転移性疾患に対する承認が得られるでしょう」とTolaney氏は述べています。”
最後に、キナーゼ阻害剤Tykerb（ラパチニブ）は、HER2陽性転移性乳がんの初回治療として2007年に承認された。最初は化学療法剤Xeloda（カペシタビン）と、後にHER2受容体を過剰発現するホルモン駆動型乳がんを有する閉経後女性に対するホルモン阻害剤Letrozoleと併用した治療である。 2009年の研究では、Tykerbの追加により、レトロゾール単独投与と比較して、病勢進行のない期間の中央値が5.2カ月増加したことが示されました（併用投与8.2カ月、レトロゾールのみの投与3.0カ月）。 「特に言及に値するのは、下痢を起こしにくいためネラチニブやラパチニブよりも安全だと思われる錠剤のツカチニブ、カドサイラとは化学療法のペイロードが異なる別の抗体薬物複合体のDS-8201、トラスツズマブに似たマルゲツキシマブの三つです」
三つの治験薬すべてがHER2陽性疾患との戦いに多大な可能性を示し、近い将来にFDA承認を得られると期待されているのです。 HER2CLIMB試験は、転移性HER2陽性乳がん患者を対象に、HER2特異的チロシンキナーゼ阻害剤であるtucatinibとハーセプチンおよび
カペシタビンを比較する試験で、現在実施されています。 ハーセプチンやパージェタなどの抗体医薬よりも血液脳関門を通過しやすく、脳転移を有する患者12名中5名で脳特異的な奏効を示しました。 ハーヴィッツは、ツカチニブ
が今後6〜12カ月以内にFDAの承認を受けると予想している。
DS-8201（trastuzumab deruxtecan）は、ハーセプチンと化学療法剤であるトポイソメラーゼ阻害剤（deruxtecan）を組み合わせたもので、がん細胞のDNA複製を阻害し、HER2陽性の細胞により特異的に「誘導」するとともに正常細胞をほとんど温存します。
FDAは、ハーセプチンやペルジェタによる前治療を受けたHER2陽性の局所進行性・転移性乳がん患者で、T-DM1後に疾患が進行した場合の治療薬として、この実験的抗体薬物複合体の画期的治療薬の指定を行い、開発および審査を迅速化しました。 第1相試験において、DS-8201の投与を受けたHER2陽性の女性の54.5％が、この薬剤に反応しました。
「DS8201は、誰もが非常に期待している新進気鋭の薬剤です。 TDM-1とは異なるペイロードをがん細胞に送り込み、バイスタンダー効果も独自に認めています」とTolaney氏は述べました。 「これは、あるがん細胞に入った薬剤の一部が、その細胞膜を通過して近隣のがん細胞に入り、そのがん細胞を殺すことを意味します」
より最近研究されたモノクローナル抗体、margetuximabは、ハーセプチンの最適化バージョンと説明されています。 この抗体の一部は、病気と闘う免疫系にうまく作用するように設計されています。 第3相SOPHIA試験では、転移性HER2陽性乳がん患者において、化学療法にこの治験薬を併用した場合、無増悪生存期間中央値が5.8カ月であったのに対し、ハーセプチンと化学療法を併用した場合は4.9カ月であった。 「HER2陽性乳がん患者は、標準治療、治療のための次のステップ、利用できる可能性のある臨床試験、そしてもちろん、起こりうる副作用について医師と話し合うべきです」
がん後の新しい日常生活に適応し続けていますが、GulleyとCampisanoはがんでないことに感謝し、自分の病気に対する治療オプションがますます有効になっていくことに希望を抱いています。 ガリーは今年2月、マンモグラフィで残った乳房に石灰化が見つかり、左側乳房切除術を受けました。 また、33歳で化学的閉経を迎え、ほてりや寝汗、倦怠感などが出てきました。
「結婚式の後、新婚旅行に行く代わりに、化学療法を開始しました。 これは、すべてそのような旋風であった、”ガリーは言った。 「新婚の頃は、本当に大変でした。 更年期障害には、性的にもその他の面でも、悪い影響がたくさんあります。 再発の恐怖も常にありますが、2種類の薬で治療できたことに感謝しています」
カンピサーノさんも、化学療法により早期閉経を経験しました。 やがて閉経を迎え、なんと2人目のお子さんを妊娠されました。 しかし、新生児の誕生、がんの診断と治療、さらに次の出産という混乱で、彼女は肉体的にも精神的にも疲れ切ってしまいました。 診断されたとき、夫と私は結婚してまだ3年も経っていませんでした。そして今日、私は可動域の問題、身体イメージの問題、両乳房切除、心的外傷後ストレス障害などが残っています」と、カンピサーノは語ります。 「転移性HER2陽性乳がんの治療法がないことは知っていますが、これらの新薬が一部の人に有効であることは素晴らしいことです」
と述べています。