円形脱毛症の原因は複雑で、よく分かっていない。 円形脱毛症は、自己免疫疾患として分類される免疫系疾患の大きなグループの1つです。 通常、免疫システムは、細菌やウイルスなどの外敵を認識・攻撃し、体外に排出することで、体を守っています。 自己免疫疾患では、免疫系が誤作動を起こし、代わりに体内の組織を攻撃してしまうのです。 円形脱毛症では、理由は不明ですが、免疫システムが毛包を攻撃し、毛髪の成長を止めてしまいます。 円形脱毛症に関連する遺伝子の多くは、体の免疫反応に関与しています。 その中には、ヒト白血球抗原（HLA）複合体と呼ばれる遺伝子ファミリーに属するいくつかの遺伝子も含まれています。 HLA複合体は、免疫系が身体自身のタンパク質と外敵によって作られたタンパク質を区別するのに役立ちます。 各HLA遺伝子には多くの異なるバリエーションがあり、各人の免疫系が様々な外来タンパク質に反応することを可能にしています。 HLA遺伝子の特定の変異は、円形脱毛症につながる毛包を標的とした不適切な免疫反応に関与していると考えられます。 円形脱毛症に関連するいくつかの遺伝子変異は、他の自己免疫疾患患者においても確認されており、このことは、この疾患群が何らかの遺伝的危険因子を共有している可能性を示唆しています。 円形脱毛症の人は，白斑，全身性エリテマトーデス，アトピー性皮膚炎，アレルギー性喘息，自己免疫性甲状腺疾患（橋本甲状腺炎やバセドウ病など）など，他の自己免疫疾患の発症リスクが高いことが分かっています。 同様に、それらの自己免疫疾患を持つ人は、円形脱毛症を発症するリスクが高くなります。

多くの場合、円形脱毛症の人の脱毛の引き金となるものは不明です。 精神的ストレス、身体的損傷、病気などの環境要因が、リスクのある人の異常な免疫反応を誘発する可能性があります。 しかし、ほとんどの患者様では、脱毛の発症に明確な説明はありません。