腸内細菌叢と脳の関連は長い間推測されていましたが、ここ数十年の間に、腸内細菌が我々の脳と行動に因果的影響を与えると報告する研究が始まり、その根底をなす分子メカニズムが明らかにされ始めています。

動物モデルを用いたいくつかの初期の研究では、ストレスが腸内細菌叢の組成を乱し、腸内病原体が宿主の行動に影響を与えることがあるという証拠が示されました。 2004 年、無菌 (GF) マウスが身体拘束によって誘発されるストレスに対してホルモン反応のアップレギュレーションを示すという研究があり、これはマイクロバイオータがストレス応答中枢である神経内分泌系の視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸に影響を与えることを示唆している。 しかし、マイクロバイオータが行動に及ぼす影響、あるいはマイクロバイオータが存在しない場合の影響については、依然として不明な点が多く残されていました。 7年後の2011年、従来の微生物叢の欠如が行動、脳の遺伝子発現、神経系の発達にどのように影響するかについて、マウスを用いたいくつかの実験的知見が明らかになりました。 例えば、GFマウスはSPFマウスに比べ、高架式十字迷路（EPM）のオープンアームや明暗箱の照明された区画でより長い時間を過ごすことがわかりました。 SPFの微生物叢でコンベンショナル化したGFマウスの子孫は、成体でコンベンショナル化したGFマウスではなく、SPF対照と同様の行動を示したことから、微生物叢が発生の「臨界期」に脳に影響を与える可能性が示唆された

関連研究では、腸内微生物群の違いが行動に影響を与えることが示された。 抗菌剤の混合物（ATM）を投与したマウスは、より探索的な行動を示し、別のマウス系統の微生物叢をコロニー化したGF BALB/cマウス（一般的に臆病である）は、BALB/c微生物叢を受けたマウスよりも探索的行動を示し、その逆もまた然りであった。 さらに、SPFマウスにプロバイオティクスであるLactobacillus rhamnosus（JB-1）を投与すると、不安や抑うつ様の行動が減少することがわかった。

行動上の違いだけでなく、腸内細菌叢が変化したり消失した動物の脳はさまざまな分子上の違いを示した。 これには、脳由来神経栄養因子（BDNF；不安やうつ病で調節されることが知られている）のレベルの脳領域特異的変化、様々な神経伝達物質受容体の発現の違い、セロトニンを含む特定の神経伝達物質のターンオーバーの変化などがあった。

実際、それ以降の多くの研究は、腸内細菌叢-脳相互作用のノードとしてセロトニンに着目している。 芽胞を形成する腸内細菌は、マウスの大腸の腸クロム親和細胞によるセロトニンの生産を促進することがわかったが、これが脳にどのように影響するかは正確にはわかっていない。 さらに、雄のGFマウス（雌ではない）は海馬のセロトニンレベルとセロトニン前駆体の血漿レベルが高いことから、腸内細菌叢が脳に与える特定の影響は性差がある可能性が示唆された。 多発性硬化症や脳卒中のモデルから得られた証拠は、腸内細菌叢の変化が免疫恒常性や免疫反応への影響を介して間接的に中枢神経系に影響を与える可能性を示唆した。 腸由来のシグナルが迷走神経を介する経路であることを裏付けるように、横隔膜より下の迷走神経を切断すると、L. rhamnosus (JB-1) の抗不安作用と遺伝子発現作用が阻害されることが判明した。 一方、迷走神経や交感神経を切断しても、不安様行動に対するATMの効果は阻止されず、ATM投与マウスには腸の炎症の明らかな兆候や腸管神経伝達物質レベルの変化は見られなかったことから、腸と脳のコミュニケーションルートの中には、免疫系や神経系から独立したものがある可能性が示された。

実際、その後の研究で、腸と脳のコミュニケーション手段、特に直接または間接的に神経系に信号を出す微生物由来の生産物が他にも明らかになり始めている。 例えば、免疫チャレンジマウスの子供には、腸内細菌の異常、腸内環境の乱れ、行動異常（不安様行動を含む）が見られ、また、野生型マウスに注入すると、不安様行動を誘発する微生物代謝物の血清レベルが高くなることがわかった。 同様に、パーキンソン病モデル (脳内のαシヌクレイン凝集に関連する神経疾患) では、腸内細菌叢または微生物が産生する短鎖脂肪酸の存在により、神経炎症、運動障害、αシヌクレインの病理が促進されました

この分野におけるこれまでの研究のほぼすべてが動物モデルで実施され、これらの発見がヒトに応用できるかどうかを確立することが重要ですが難しい課題です。 そのような試みの一例として、ある研究では、1,000人以上のデータを用いて、糞便微生物叢の構成と生活の質との関連について調査しました。 その結果、QOLの向上やうつ病に関連する細菌属を特定するとともに、メタゲノム解析を行い、特定の神経活性代謝産物を合成する微生物の潜在能力が、精神的な幸福感とも相関している可能性があることが示されました。

以上の研究により、腸内細菌叢の脳や行動への影響とそのメカニズムについての理解の基礎が築かれ、動物モデルの知見をヒトに関連付けるための最初の取り組みが行われました。 J. Physiol. 1, 263-275 (2004).

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