心不全患者の約4分の1は表面ECGでQRS間隔の延長（120ミリ以上）を有する1並行して、完全束枝ブロック（BBB）の男性は前向きにCHF発生率を高く経験2する。 さらに、心電図上のQRS間隔の延長は、CHFや心筋梗塞の既往のない人の心エコーによる左室（LV）断面積の増大と関連しています3。 実際、QRS 延長の研究は盛んに行われており、QRS 時間が 130ms 以上である CHF 患者の治療法として心臓再同期療法が登場しています4。心臓再同期療法は、CHF 患者の病的状態4 と死亡率5 を減少させ、LV リモデリングを回復させることが報告されています6 。

しかし、完全BBBとCHFリスク上昇との関連2,7が、危険因子の負担が大きいためか2,8、関連する高いLV質量3,9,10または収縮機能障害の結果か11、あるいは同期性収縮異常に起因するかは明らかではありません2,11,12。 8991>

我々は、心電図上のQRS間隔の増加とともにCHFリスクが増加する勾配が存在し、QRS間隔とCHFリスクとの関連は、LV質量の増加および/または無症状のLV収縮機能障害によって媒介されているかもしれないと仮定した3,9。-8991>

方法

フラミンガム心臓研究の計画と選択基準は、以前に説明した。13 2年に1度の第16回（1979-1981）または第17回（1982-1984）診察周期に出席し、これらの診察でコンピュータによるECG記録が可能だった原コホートの個人（n=2081）を対象とした。 心電図記録は、連続する2サイクル（第16回試験の中間から第17回試験の初期まで）の出席者について取得された。 各検査で、参加者は病歴聴取、血圧測定を含む身体検査、身体測定、危険因子の検査評価を受けた。 8991>

ベースライン検査では、CHF（フラミンガム基準、下記参照）、MI、抗不整脈薬の使用、ペースメーカーの埋め込み（n=187）などを行った者は除外された。 除外の結果、1759人（女性1113人）が適格であった。 8991>

CHFの確認

Framingham Study参加者は全員，CHFを含む心血管疾患イベントの発現について継続的なサーベイランスを受けている。 3人の経験豊富な治験責任医師がすべてのカルテをレビューし，心血管系疾患イベントが疑われる場合には判定を行う。 CHFの初回エピソードの診断は、CHFの検出に対して高い特異性を有するFramingham Heart Studyの基準14に基づいている15。 8991>

心電図測定

ベースライン検査では、コンピュータ心電図が3チャンネル同時システム（Marquette Electronics）で取得された。 標準的な12誘導とXYZ直交誘導をアナログ形式で記録し、デジタル化してIBM Bonner（V2）プログラムで読み取った16。このプログラムは12誘導すべてを解析し、最大QRS持続時間を2ミリ秒に最も近い値で測定した。 これらの診察時の心電図はHeart Studyの医師によって解釈され、12本のリード線すべての評価に基づいて、最大QRS持続時間が10msに最も近い値で記録された。

世界保健機関のワーキンググループ17が提唱する以下の基準がBBBの分類に用いられた：左BBB（LBBB）はQRS≧120ms、Q波の欠如、V5およびV6のワイドノッチR波の存在、V1およびV2の単相Q線の存在、V1の副R波の欠如として定義された。17 右心室細動（RBBB）の基準は、QRS時間≧120ms、V1およびV2の広くノッチ付きのR波（rsr、rsR、またはrSRパターン）、V5およびV6の広く深いノッチ付きのS波であった。17 LBBBまたはRBBBの基準を満たさないQRS≧120msの心電図はすべて「不確定」と分類された17

心電図測定

出席者全員が16番目の検査サイクルで定期的に経胸壁2次元ガイドMモード心電図を受けた。 17回目の検査でコンピュータによる心電図測定が行われた参加者については、16回目の検査（≒2年前）の心電図データを使用した。 LV分画短縮（FS）はLV収縮機能の指標として使用し、<0.29の値は収縮機能不全を示す20。

統計解析

主要アウトカムは2003年12月までのフォローアップにおけるCHFの初回エピソード発生率とした。

カテゴリー変数としてのQRS期間

QRS間隔のカテゴリー17を次の3つに定めた：<100 ms（基準）、100～119 ms（不完全BBB）、120 ms以上（完全BBB）。 CHFイベント発生率は、QRSカテゴリーごと、およびBBBの種類ごとに1000人年あたりで計算した。 ベースラインのQRSカテゴリーとCHFを発症しない生存率との関係を示すためにKaplan-Meier曲線が推定された。 8991>

多変量Cox比例ハザード回帰21を用いて、不完全BBBおよび完全BBBの参加者のCHF発生率を、正常QRS期間（参照群）の個人における発生率と比較した。 また、3つのQRSカテゴリー間でCHFが増加する傾向があるかどうかも検証した。 2組の回帰モデルを評価し、補正を加えた。 (1）年齢と性別、（2）年齢、性別、肥満度（BMI）、喫煙状況、糖尿病、収縮期血圧、降圧治療の使用、弁疾患（身体検査でグレード3/6以上の収縮期雑音または任意の拡張期雑音）、フォローアップ時の心筋梗塞で調整した。 QRS間隔のカテゴリーを含むすべての共変量は，時間依存変数としてモデル化した。値は，Heart Studyの定期検査で得られた観察に基づいて2年ごとに更新した。 まず、FS <0.29 の人を除外して、すべての解析を繰り返した（表3、モデル2）。 次に、先に述べたサブグループで、他のすべての共変量（LV質量以外のすべての共変量は時間依存変数としてモデル化）に加えて、ベースラインLV質量を（連続変数として）調整する解析を繰り返した（表3、モデル3）。 最後に，上述の解析を繰り返したが，ベースラインFSを連続変数として追加調整した（表3，モデル4）。

ベースラインQRS時間を連続変数とする

ベースラインQRS時間を連続変数としてモデル化したCoxモデル（分布を正規化するため対数変換している）を評価した。 以下の項目を調整した2組のモデルを評価した。 (1）年齢と性別，（2）ベースライン時の他のすべての共変量（上記に示すとおり）。 QRSカテゴリーとは対照的に、追跡検査ではQRS測定に同じIBMプログラムを使用していなかったため、2年ごとにQRS持続時間の連続値を更新しなかった；先に述べたように、その後の検査での測定は10ms単位で行われたが、ベースライン検査での測定は2ms単位で行われた

QRS持続時間とCHFリスク間の関連に潜在する非線形の洞察を得るため、ペナルティ付きスプラインを用いて一般化加法Coxモデルを調べた23。 スプライン解析では、QRSカテゴリーを用いた標準的な解析に比べて、QRS持続時間とCHFリスクの用量反応関係をより正確に調べることができる。この解析では、データの傾向を適切に表現できない可能性があり、カテゴリー内の情報を有効に利用できない24。

追加解析

Effect Modification

我々は、QRS期間カテゴリー間での増加傾向を検証する多変量モデルにおいて適切な相互作用項を組み込むことにより、年齢（<対≧70歳）、性、BMI（<対≧30kg/㎡）および高血圧による効果修飾について評価した。

正常範囲内のQRS持続時間とCHF発症率

主要解析ではQRS値の全範囲に注目したが，正常範囲内のQRS持続時間（<100 ms）においてCHFリスク上昇の勾配が存在するかどうかを調べるための補足解析を実施した。 この目的のために、2年に1度の検査ごとにQRS <100 msの人を2群に分類する時間依存分析を行った。 QRS≦80ms（参照群）とQRS＜1783＞80msの2群に分類した。

ベースラインのBBBの種類とCHF発症率

また、左、右、不確定BBB（上記定義）と参照群（QRS間隔<100 ms）を比較したCoxモデル（ベースラインの臨床共変数と追跡中のMIを調整）において、CHF発症率がベースラインのBBBの種類により異なるかどうかを検討した。

Type of Heart Failure Associated With Baseline QRS Duration Category

QRSカテゴリーに関連する心不全のタイプ（収縮期対拡張期）についての洞察を得るために，同時代（1989～1998年）にCHFで初めて入院した後30日以内にLV収縮機能評価を受けた参加者のサブグループの心エコー報告について再検討を行った。 入院記録から得られた推定LV駆出率（LVEF）が<0.50の場合は収縮機能障害によるCHFと推定し、一方、駆出率が0.50以上の場合は拡張期CHFと一致するとした25

すべての解析はSASを用いて行った26。QRS時間に対する対数スケールでの多変数調整ハザード比の表示はS-Plusを用いて作成した。 8991>

結果

サンプルのベースライン特性は表1に示す通りであった。 高血圧の有病率は、QRS持続時間のカテゴリーで上昇した。

CHF Incidence on Follow-Up

追跡期間中（平均12.7年，範囲0.4～22.3年），324人（女性205人）がCHFを発症し，正常QRS群の1339人中231人（17.3%），不完全BBBの307人中62人（20.2%），完全BBBの113人中31人（27.4%）などが含まれた。 CHFに罹患しない生存期間は、ベースラインのQRS持続時間のカテゴリーが増えるにつれて減少した（図1；log-rank P<0.0001）。 CHFの発生率は、男女ともQRS間隔のカテゴリーごとに段階的に増加した（表2）。 QRS正常群では231例中57例（24.7％）、BBB不完全群では62例中10例（16.1％）、BBB完全群では31例中4例（12.9％）でCHF発症後1週間以内に先行するMIの病歴があった。

Multivariable Models With QRS Duration Categories

Multivariable Time-Dependent Cox Model（共変量とQRS持続時間のカテゴリは2年ごとに更新）では、不完全なBBBは1.5倍と関連していた。43倍のCHFリスク（P=0.03）を示したが，完全BBB者は参照群に比べ1.74倍のCHFリスク（P<0.001）を示した（表3，モデル1）。 QRSカテゴリーによるCHFリスクの段階的な増加は、トレンドモデルでも確認された。

ベースライン時、1091人（62％）が心エコーFSのデータを有していた。 心エコーが十分な個体群と不十分な個体群を比較したところ、全体および3つのQRSカテゴリーでCHF発症率が同程度であった（データ未掲載）。 心房細動が0.29以上の1070人の解析（心房細動が減少した21人を除外）でも、主要解析の結果は強固であった（表3、モデル2）。 ベースラインLV量とFSを順次追加調整しても（表3、モデル3および4）、完全BBBのCHFリスクとの関連は維持されたが、不完全BBBのCHFリスクとの関連は、統計的に有意な境界線上に位置することになった。 これらのモデルにおいて、QRSカテゴリー間のCHFリスクの段階的な増加は強固なままであった（カテゴリー間の傾向、表3、モデル3および4）。

ベースラインQRS期間を連続変数とした多変量モデル

ベースライン対数QRS期間を連続変数としてモデル化した多変量モデルにおいて，年齢・性別調整モデルおよび多変量モデルではQRS期間が長いほどCHF発生率が上昇した（SDあたりのHR，1.23；95％CI，1.08～1.38；P＜3442＞0.001）。 log-QRSの1SD（0.15）増加は、QRS持続時間の原単位での1.2倍の増加、すなわち約20msの増加に相当する；したがって、これは80msから100ms、または100msから120msへの増加を表す可能性がある。 回帰スプラインの検討により、ベースラインQRS持続時間の増加とともにCHFハザードが増加し、QRS値≧100msでより急峻になったことが示された（図2）。

追加解析

Effect Modification

性、BMI、高血圧状態による効果の修飾はなかった。 サンプルを2つの年齢群（<70 vs ≥70歳）に層別化したところ、QRS持続時間とCHF発生率との関連は、≥70歳では統計的に有意であったが（log QRSのSD増加あたりのHR、1.26；95％CI、1.07～1.48；P=0.005）、<70歳では減少した（log QRSのSD増加あたりのHR、1.13；95％CI、0.96～1.34；P=0.13）。

QRS Duration Within the Normal Range (<100 ms) and CHF Incidence

Type of BBB at Baseline and CHF Incidence

ベースラインで完全BBBの人において、CHF発症率が高かった。 LBBBはCHF発症率が最も高く、RBBBは最も低く、BBB不確定はCHF発症率が中程度であった（表I、オンライン付録http://www.hypertensionaha.orgに掲載）。 多変量解析では，LBBBと不確定BBBはCHFの高い発生率と関連していた（調整後HR，LBBBでは4.45；95％CI，2.33～8.51；P＝0.0001；調整後HR，2.18；95％CI，1.13～4.20，不確定BBB：P＝0.02）が，RBBB患者はCHFリスクが統計的に有意に高くならなかった（調整後HR，1.73；95％CI，0.93～3.21；P＝0.01）。8991>

Type of Heart Failure Associated With Baseline QRS Duration Category

探索的解析において、CHFによる最初の入院から30日以内に心エコー評価を受けた82人（CHF例の25％）を評価した（入院記録からLVEFの推定値を使用）。 これらのCHF症例のうち、正常QRS持続時間群では64％（58人中37人）、不完全BBB群では50％（14人中7人）、完全BBBカテゴリーでは50％（10人中5人）がLVEF <0.50.

考察

主要な知見

我々の主要知見は3重のものである。 まず、QRS時間の長さとCHFリスクの上昇に有意な関連が認められた。 不完全BBBと完全BBBはそれぞれ1.5倍，2倍のCHFリスクと関連した。 ベースラインのLV massとFSで調整しても、完全BBBとCHFリスクとの関連は強固なままであった。 しかし、不完全BBBのCHFリスクとの関連は境界線上で有意となり、このことは、このグループにおけるCHFリスクの高さを、LV重量の大きさと収縮機能の低さが部分的に媒介する可能性を示唆している。 QRS <100 msの個人に限定した二次解析では、この範囲内でCHFが増加する傾向が観察されたが、統計的有意差には至らず、回帰スプラインでこの閾値を超えてCHFのハザードが急峻になったことと一致する。 第二に、ベースラインの不完全BBBと完全BBBは、追跡調査中のCHFイベントのわずかな割合（30％）を占めた。 BBBの種類によるCHFリスクの変化を解析するための統計的検出力は限られていた。 CHFイベントの大部分は、ベースラインのQRS持続時間が正常であった人に起こった。 8991>

Possible Mechanisms for the Association of Longer QRS Duration With CHF Risk

QRS持続時間が長いこととCHFリスクとの関連を説明できるいくつかのメカニズムが存在すると思われる。 まず，BBB患者では高血圧8，糖尿病2，虚血性心疾患27などの危険因子の負担が大きいため，心電図上のQRSとCHFの関連が混同される可能性がある。 8991>

次に、より長いQRS持続時間は、LV構造および機能の変化と関連している可能性が考えられる3,9-11,22,28。 これらの解析では、完全なBBBとCHFリスクの増加との関連は強固なままであったが、不完全なBBBとCHFリスクとの関係は弱まっていた。 これらの結果は、QRSの長さがLVの構造的・機能的変化3,9-11,22と関連していることが、不完全BBBで観察されたCHFリスクの増加を部分的に説明する可能性を示唆している。

第三のメカニズムは、QRSが長い人ほど心室同期不全が多く、CHFリスクを高める可能性があることであろう。 ベースラインの検査では2次元およびドップラー心電図を使用することが先決であったため，この可能性を検討することはできなかった。 8991>

Limitations

我々の疫学研究に基づいて，QRS時間の長さとCHFリスクの高さの関連性を結論付けることは困難である。 仮にQRS持続時間がCHFリスクの単なる指標（原因ではない）であったとしても、測定が容易で日常的に利用できることから、リスクの指標として有用である可能性がある。 しかし、QRS 時間延長が CHF と先行する（時間的関係）、用量反応関係が観察される、複数のモデ ルで一貫した所見が得られる、生物学的に妥当な因果関係がある（上記セクションで詳述）、など、 QRS 時間延長が因果関係のある Hill の基準29 をいくつか満たしていることは注目されるところである。 30 QRSカテゴリーを用いた解析の一部では、ベースライン時のQRSカテゴリー評価（コンピュータ処理）とフォローアップ検査時の評価（医師による手動判定）を組み合わせているため、この方法によるQRSカテゴリー状態の確認に大きな偏りはないと考えられる。 しかし、QRS持続時間を連続変数としてモデル化する際には、ベースラインのQRS測定値のみを使用した。 心エコー図が利用可能な個体からなる我々の標本の規模は小さい。したがって、我々のサブグループ解析の結果は、大規模な研究によって確認される必要がある。 LV収縮機能の指標としてMモード心エコーによるFSを用いたことは、この評価がLV基底セグメントの収縮機能を反映しているため、さらなる制限となる。 さらに、我々はLVの質量を調整したが、LVの拡張機能はベースライン検査で測定できなかったので、考慮しなかった。 8991>

結論

CHFおよびMIの既往のない中高年の地域ベースの大規模サンプルにおいて，心電図QRS時間の長さはCHFのリスク上昇と関連していた． この関連は完全BBBの人で最も顕著であり，正常なQRS時間（<100 ms）の人と比べてCHFのリスクが2倍となった。 8991>

脚注