Abstract

1979～2002年に悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNSTs）を経験した123例を検討した． しかし，90例は散発的に発生し，33例は神経線維腫症1型（NF1）に関連していた。 生存率はKaplan-Meier生存曲線を用いて算出し、Coxの比例ハザードモデルを用いて独立した予後因子を同定した。 非転移性患者110人の5年生存率は54％であった（NF1 33％、散発性63％）。 腫瘍の病期と部位は、単変量解析の結果、有意な予後指標であった。 NF群の生存率は腫瘍体積に依存するため、FDG PETおよび/またはMRIによるこれらの患者のルーチンスクリーニングが正当化され、それによってできるだけ早い機会にステージングとコントロールを行うことができるかもしれない。 はじめに

悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）は侵攻性の局所軟部肉腫であり、一般的に急速に成長し痛みを伴う腫瘤として発症する。 この腫瘍は軟部肉腫全体の10％を占め，局所浸潤や遠隔転移が起こる前に腫瘍の広範な切除を行わなければ予後不良となる。 散発性のMPNSTの発生率は低く、生涯リスクは0.001％であるが、家族性疾患の神経線維腫症1型（NF1）と関連し、これらの腫瘍が叢状神経線維腫の悪性転換から生じることが多いため、発生率は非常に高くなる。 Evansらは、NF1患者集団におけるMPNSTsの生涯発症リスクは13％と推定しています。 NF1関連腫瘍の生存率を比較した研究は数多くあるが、NF1が独立した予後不良因子であるかどうかについてのコンセンサスは得られていない。

今回の研究では、英国の軟部腫瘍外科の2施設からMPNSTの患者を大規模に集め、予後に重要な要因を明らかにすることを目的とした。 患者と方法

英国の2施設で1979年から2002年までに治療したMPNSTと診断された患者135人の医療記録を検討した。 NF1患者は，カフェオレ斑，Lisch結節，多発性神経線維腫，陽性の家族歴など，NF1の診断基準に基づく特定の特徴を有することで同定された。 3510>

National Musculoskeletal tumour panelに所属する病理医がMPNSTの診断を確認し、腫瘍の組織学的等級付けにTrojani systemを使用した。 診断日は、MPNSTの組織学的診断がなされた最初の生検または切除の日とした。

手術ノートおよび組織学報告書は、手術の範囲および達成されたマージンを決定するために利用された。 この分析の目的では、切断または広範な切除は十分なクリアランスが得られると見なされ、限界切除およびデバルキングは不十分なクリアランスマージンが得られると見なされた。 3510>

生存率データはKaplan-Meier曲線で算出し、多変量解析は統計パッケージSPSS 13.0を用いたCoxの比例ハザードモデルで実施された。 3510>

3. 結果

本研究のMPNST患者123人のうち、33人(27%)がNF1であった。 NF1患者の診断時の年齢中央値は26歳で，散発性MPNSTの53歳と比較して有意に若かった，。 また、腫瘍の部位の分布にも2群間で有意差があり、散発性群では末梢肢腫瘍が、NF1群では軸索腫瘍が相対的に多く見られた（図1参照）。 NF1群と散発群の腫瘍体積に有意差はなかった。

全123例の5年生存率は51%で、散発性MPNSTの患者よりもNF1の患者で有意に悪かった（32%対60%；）。 13名（11％）がIUCC-TNMステージIV（診断時の転移）であった。 IV期はNF1患者（15％）に散発性腫瘍患者（9％）よりも多かったが、NF1はIV期の患者を解析から除外しても（33％対63％；）、5年生存率が有意に悪かった（図2参照）。

他の要因が生存に及ぼす影響についてはカプラン・マイヤー解析により検討し表1に示すとおりである。

多変量Cox回帰分析では2つの因子が有意に残っていた。 体積200 mlの腫瘍は、より大きな腫瘍よりも有意に予後が良好であり（HR 0.355, 95% CI 0.15-0.82, ）、NF1腫瘍は散発的に発生する腫瘍と比較して有意により悪い予後と関連していた（HR 1.811, 95% CI 1.175-2.791, ）＜3510＞＜2037＞局所治療として94％に手術、61％に放射線療法が実施された。 化学療法は26%で行われた。 NF1群では2/33（94％），非NF1群では5/90（94％）に手術が行われた。 放射線治療はNF1群の20/33人（65％）、非NF1群の55/90人（61％）であった。 治療法の種類は生存率に有意な影響を与えなかった。 適切な切除断端はNF1腫瘍と散発性腫瘍で同程度の割合で達成された（31％対28％）。 局所再発は24人の患者にみられた。 手術が試みられた場合、28％の患者で適切な切除断端が得られ、そのうちの6％が局所再発を起こした。 残りの72％の患者では、適切なマージンが得られず、局所再発率は30％であった。 この局所再発の差はカイ二乗検定で統計的に有意であった。

局所再発した患者は生存率が悪化する傾向を示したが、これは統計的に有意ではなかった。 NF1では局所無再発生存率が悪くなる傾向が観察されたが(5年生存率70%対散発性腫瘍81%)、統計的有意差には至らなかった。 議論

MPNSTは比較的稀であるため、生存率に関する大規模研究はほとんどなく、5年生存率を報告しているものの生存率は39～85%と一貫性に欠けるものだった。 我々の全生存率は51％であり、この範囲内である。 NF1 が予後不良の独立した指標であるか否かの問題についても、同様にコンセンサスが得られていない。 多くの研究が2群間に有意差はないと報告している。 この研究を含む他の研究では、NF1患者の予後はより悪いと報告している。 NF1 の患者は、新しい腫脹の出現を他の患者ほど気にしていないため、MPNST を遅れて発症する可能性が高いことが示唆されている。 我々の研究では、NF1患者の方が、転移病変を有する割合が高かったが（15％対9％）、これらの症例を分析から除外しても、残りの110人の患者の研究では、NF1患者の5年生存率は、散発性腫瘍の患者の半分しかないことが証明された。 NF1はまた、多変量解析においても予後不良の独立した予測因子であった。 NF1患者に見られる予後不良の説明として、これら2つのグループに発生する腫瘍の遺伝子プロファイルの違いが、攻撃性に影響を与える可能性がある。 3510>

NF1患者がMPNSTを発症する推定生涯リスクは10％を超えるという報告は、NF1患者の生存率が著しく低いという我々の知見と相まって、これらの腫瘍がもたらすリスクと、これらの患者の新たな疼痛または腫脹のエピソードに対する自己満足の危険性を強調している。

この報告は、NF1患者が散発性腫瘍の患者よりも有意に若い年齢で悪性腫瘍と診断されることを明確に示しており、他の研究とも一致するものである。 これは、NF1が良性腫瘍と悪性腫瘍の両方に罹患しやすい家族性腫瘍形質であることを反映している。 NF1遺伝子は1987年に同定され、腫瘍抑制遺伝子として機能している。 他の家族性腫瘍形質も、一般集団よりも若い年齢で年齢依存性の悪性変化を示す。

単変量解析では、腫瘍の体積、ステージ、部位も生存の有意な予測因子であることが判明した。 腫瘍容積は，NF1とともに多変量解析で有意に残る唯一の因子であった。 組織学的悪性度は生存と相関しないことが判明した；しかしながら、この結果は低悪性度腫瘍の数が少ない（15/129）ために偏りが生じている可能性がある。 最近発表されたHagelらのデータは、NF1グループがより若く、より軸方向に腫瘍があり、より予後が悪いという我々の知見を支持している。 興味深いことに、彼らはNF1関連腫瘍の病理組織が散発型とは異なるという証拠を提示した。 このことが、組織学的グレードと生存率との間に相関が見られなかった理由を説明しているのかもしれない。 3510>

散発性群とNF1群の腫瘍体積に観察可能な差はなかった。 3510>

我々は、上肢の周辺部に影響を及ぼす腫瘍が、単変量解析で最良の生存と関連していることを見出した。 興味深いことに、腰仙神経叢に位置する腫瘍も予後が良好であるように思われた。 しかし、このグループは全体の11％に過ぎないため、この知見は慎重に解釈されるべきである。 下肢末梢腫瘍はNF1グループの腫瘍の最も大きな割合（32％）を占め、大容積腫瘍の大部分（58％）を形成していた。 我々の下肢腫瘍群におけるこれらの予後不良因子は、一変量による部位特異的な生存率の差を多変量解析で消失させるものである。 他の研究では、中心部に位置する腫瘍よりも末梢に位置する腫瘍の方が生存率が高いと報告されている。 これは、これらの腫瘍が広いマージンでの切除に適しているためと思われ、あるいは早期に発見されるためかもしれない。

最近、専門施設ではPETを使用してこれらの腫瘍の18F-fluorodeoxyglucose（FDG PET）取り込みを検出している。 Fisherらは、FDGPETが臨床的に安定したNF1患者のplexiform neurofibromasのモニタリングに有用であり、どの患者がその後急速に成長する可能性が高いかを予測できることを示した。 また、Brennerらは、MPNSTを有するNF1患者において、FDG PETの取り込み量が多いほど、生存率が有意に悪化する一方で、病理組織学的腫瘍のグレードは転帰を予測しないことを発見した。 アジュバント療法またはネオアジュバント療法がますます検討されているが、一貫して生存率を向上させることは示されていない。 この研究では、何らかの外科的治療を受けなかった患者はわずか5人であった。

これらの腫瘍が神経に沿ってかなりの距離を伸ばすことがよく知られており、もし疑いがあれば、神経切除の近位および遠位限界で凍結切開を行い、明確なマージンを確保する必要がある。 118例中31例（26％）で十分な切除断端が得られ、このうち腫瘍の局所再発は6％のみであったが、これに対し切除断端が不十分とされた患者は30％であった。 局所再発が起こった場合、転帰の悪化と関連していたが、その傾向は統計的な有意差には至らなかった。 他の研究では、腫瘍の局所制御の失敗は、治療失敗および予後不良と大きな関連があると報告している。

NF1に関連するMPNST患者はすべて、治療前に慎重に病期を決定し、軟部肉腫とNF1の両方に精通した集学的チームにより管理されるべきである。 治癒を目的とした治療を受け、限界切除を行った患者において、再発率は3/32と低いままであった。 したがって、術後のサーベイランスは、現行のNICE肉腫ガイドラインおよびNF1カンファレンスステートメントに従って行うことを推奨する」

我々は、NF1はMPNSTにおける予後不良の独立した指標であるため、腫瘍の病期決定にこれを考慮する必要があることを推奨すると結論付けた。 これを反映させるために、散発性腫瘍とNF1関連腫瘍に対して別々の病期分類を設定する必要があるかもしれない。 NF群の生存率は腫瘍量に依存していたため、これらの患者をFDG PETおよびMRIでルーチンにスクリーニングすることが正当化され、それによってできるだけ早い機会に病期決定および治療を行うことができるかもしれない

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