抗生物質比較試験
抗生物質はCOPDの中程度から重度の増悪に明らかに有用であると考えられる。 しかし、抗生物質の選択、特に増悪時の初回経験的治療に関しては、かなりの論争が残っている。 現在，ほとんどの増悪症は喀痰検査を行わずに治療されており，抗生剤の短期間投与の傾向に伴い，この初回経験的治療が増悪症における唯一の抗生剤選択となることが多い。 このような状況下において，増悪時の適切な経験的抗菌薬の選択には，抗菌薬比較試験の結果を参考にする必要がある。 しかし、文献上ではそのような比較試験は数多く存在するが、その大半は抗生物質の選択が臨床結果に影響を与えることはないようである。 しかし，抗生物質の種類によって除菌率に差があり，臨床結果と細菌学的結果の間に解離が認められる． これらの結果は，in vitroおよびin vivoで優れた抗菌効果を示し，かつ薬力学的・薬物動態学的に優れた抗生物質が優れた臨床効果を示すという予想に反している。 これらの試験デザインを詳細に検討すると、このパラドックスを説明しうるいくつかの欠点が明らかになった（表53.5）。 これらの欠点の多くは、これらの試験が薬事承認のために実施され、したがって2つの抗生物質間の差よりも非劣性を証明するためにデザインされているという事実と関連している。 このように臨床的同等性を示す多くのデータを前にして，いくつかのガイドラインが増悪期の治療に用いる抗生物質を区別していないことは驚くにはあたらない。 COPDの急性増悪における公表されたプラセボ対照の抗生物質試験の限界。
| 試験デザインの限界 | 潜在的影響 |
|---|---|
| 被験者数が少ない | タイプ2エラー |
| 軽度のCOPDまたは基礎疾患のない被験者を含む | 抗生物質の知覚的有効性の全体的減少 |
| 非細菌性増悪を含む | タイプ2 error |
| エンドポイントは発症後3週間で比較 | –
自然治癒が群間差を緩和 – ほとんどの場合、臨床的には無関係であった。 抗生物質の有効性に関する決定は、より早い時期に行われる |
| Speed of resolution not measured | Clinically relevant endpoint not assessed |
| Lack of long-options are not coming to a long-options.期間限定フォローアップ7726> | Time to next exacerbation not assessed |
| Antibiotic resistance to agents with limited in vitro antimicrobial efficacy | Diminished overall perceived efficacy of antibiotics |
| Poor penetration of antibiotics used in vitro (試験管内での抗生物質の浸透が悪い) 7726> | Diminished overall perceived efficacy of antibiotics |
| Concurrent therapy not controlled | Undetected bias in use of concurrent therapy |
文献より許可を得て転載。 .
ほとんどの抗生物質比較試験は、抗生物質間の差を検出するのに十分なパワーがありません。 しかし、規制上の理由から、これらの試験は非常に類似した方法で、類似した患者集団で実施される。 このため，これらの試験はメタ分析的なアプローチに非常に適している。 Dimopoulosらは、このようなアプローチを用いて、慢性気管支炎の増悪の治療において、第一選択の抗生物質（アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン）と第二選択の抗生物質（アモキシシリン／クラブラン酸、マクロライド、第二世代／第三世代セファロスポリン、フルオロキノン）間で臨床結果に差があるのかどうかを判断している 。 彼らは、2261人の患者を登録した12の無作為化比較試験を確認し、そのうち10試験ではペニシリン系抗菌薬を第一選択薬として使用していた。 そのうち10試験はペニシリン系抗生物質を第一選択薬としており、トリメトプリム／スルファメトキサゾールとドキシサイクリンを用いた試験はそれぞれ1件のみであった。 臨床的に評価可能な患者において，第一選択薬は第二選択薬の半分の効果しかなく，臨床的治療成功のオッズ比は0.51（95％CI，0.34-0.75）であった． この結果は，1991年以前に発表された試験を除き，いくつかの感度分析で一貫しており，第一選択の抗生物質と第二選択の抗生物質との差は認められなかった． 副作用については、第一選択の抗生物質と第二選択の抗生物質の間に差はなかった。
このメタアナリシスは、増悪の治療において抗生物質の選択が違いをもたらすという追加のエビデンスを提供する。 1991年以前の臨床試験において、第一選択薬と第二選択薬で同様の治療効果が得られたが、1991年以降は得られなかったことから、原因菌（H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae）の耐性出現がこのメタ分析の所見の原因であることが示唆されている。 また，ファーストラインの抗生物質がペニシリン系でない研究は限られているため，本メタ解析の結果は主にペニシリン系抗菌薬に適用される。 このメタアナリシスに基づいて、増悪の治療にアモキシシリンとアンピシリンを使用する推奨は支持できない。
これらの研究者はまた、第二選択の抗生物質、マクロライド、フルオロキノロン、アモキシシリン/クラブラン酸を同様に比較したメタアナリシスも行った。 これらのメタアナリシスに加えて、増悪期の抗生物質治療に関する文献に歓迎すべきは、優越性試験としてデザインされた最近の2つの抗生物質比較試験である。 これらの試験では，従来とは異なるが臨床的に重要なエンドポイントも測定されている。 GLOBE（Gemifloxacin and Long term Outcome of Bronchitis Exacerbations）試験は、フルオロキノロン系のゲミフロキサシンとマクロライド系のクラリスロマイシンを比較した二重盲検無作為化試験であり、ゲミフロキサシンとマクロライド系クラリスロマイシンの併用療法を比較した。 治療終了時および長期アウトカム評価は、従来の10～14日および28日間隔で行われた。 これらの評価は、多くの抗生物質比較試験と同様に、両群間に統計的な有意差は認められず、臨床的成功率は、ゲミフロキサシンが85.4％、クラリスロマイシンが84.6％となった。 また、類似試験と同様に、菌消失および菌消失と推定される細菌学的成功率は、クラリスロマイシン（73.1%）に比べ、ゲミフロキサシン（86.7%）で有意に高かった。
28日時点で臨床結果が良好だった患者を追跡期間に登録し、合計26週間の観察を実施した。 この期間の主要アウトカムは、増悪の繰り返し率、呼吸器疾患による入院、健康関連のQOLの指標とした。 ゲミフロキサシン投与群では、26週時点で71％の患者さんが増悪を免れていたのに対し、クラリスロマイシン投与群では58.5％と、増悪を繰り返す割合が有意に低いことが確認されました。 増悪の再発の相対リスク低減率は30％であった。 26週目の呼吸器疾患による入院率も、ゲミフロキサシン群ではクラリスロマイシン群に比べ低かった（2.3％対6.3％、p=0.059）。 26週目に再発がなかった患者は、再発した患者に比べ、健康関連のQOLをより多く回復していた。 この試験は、従来の中期臨床成績が増悪時の抗生物質による違いを測定するのに適していないことを明確に示している。 もしGLOBE試験に26週間の追跡期間がなければ、増悪の再発や呼吸器関連の入院という臨床的に重要なアウトカムにおける両治療群の有意差は見逃されていたかもしれない。 この試験では、患者をフルオロキノロン、モキシフロキサシン、または標準治療（アモキシシリン、セフロキシム、クラリスロマイシンのいずれか）に無作為に割り付けた。 この試験のいくつかのユニークなデザインは注目に値するものであり、この試験で得られた観察に関連し、この疾患における将来の抗生物質比較試験の標準となるものである。 優越性を証明する十分な検出力を得るために、登録患者数はこれまでの試験よりはるかに多かった。 臨床的改善（追加の抗生物質治療が必要ないほどの改善）と臨床的治癒（症状がベースラインまで改善）を確実に区別するための比較対象として、患者さんは安定期に登録されました。 登録された患者のかなりの割合が、以下に述べるように、予後不良となる危険因子を1つ以上持っていた。 6852>
通常の抗生物質比較試験と同様に、治療終了後7-10日目の臨床的成功（消失および改善）については、モキシフロキサシンと標準治療は同等（88％対83％）であった。 しかし，モキシフロキサシン療法は，標準療法に比べ，臨床的治癒率（単に症状が改善したのではなく，ベースラインまで消失したと定義）において優れており（71％対63％），また，細菌学的効果においても優れていた（91.5％対81％）。 その他、いくつかの従来とは異なるエンドポイントも検討された。 モキシフロキサシンの投与により、追加抗生物質治療のコース数は8％対14％と有意に少なく、次の増悪までの期間も131日対104日と延長された。 臨床的失敗、抗生物質の追加投与、増悪の再発の複合エンドポイントでは、両群間に明確な差が認められ、最大5カ月のフォローアップ期間において、モキシフロキサシンは標準療法に対して統計的に優れていたことが確認されました。 GLOBE試験と同様に、従来の臨床的成功が本試験のみで測定された場合、両群の他のすべての有意差は発見されなかったであろう。
GLOBE試験とMOSAIC試験は、フルオロキノロン系の呼吸器における薬物動態／薬力学的特性の向上とともに、in vitroでの微生物の優位性が増悪の治療におけるin vivoでの有効性につながることを実証した。 増悪のための抗生物質は、治療終了後7〜14日目における臨床的成功という標準的な規制エンドポイントにおいて、非常に類似した結果となっている。 この標準的なエンドポイントは、識別力を欠くだけでなく、臨床的な関連性もほとんどない。 臨床の場では，抗生物質の効果に関するほとんどの判断は，治療開始後1週間以内に行われる。 臨床的に重要なエンドポイントである治癒のスピード、臨床的治癒、追加抗菌薬の必要性、次の増悪までの期間などを考慮すると、抗生物質間の差は認識できる。