末期のOCP患者における眼表面の完全な角化。

OCP患者は疾患の重症度と進行速度に大きな差があるが、未治療ではしばしば患者の75%までが進行する。 さらに、OCPの上皮下線維化は、臨床的静止状態にもかかわらず進行する可能性がある。 英国で行われた研究では、臨床的な炎症がないにもかかわらず、42%の患者さんで病勢が進行していることがわかりました。 これらの患者の組織学的解析では、臨床的に結膜が白く静かに見えるにもかかわらず、有意な炎症性細胞浸潤が認められ、これは「白色炎症」と呼ばれている。 このことは、結膜の線維化が進行した患者の30％が失明することから、特に重要であり、疾患の治療における臨床的な課題となっています。

診断

診断は、臨床症状と結膜の直接免疫蛍光検査陽性に基づいて行われます。 結膜生検を行い、結膜組織を未固定で提出する必要がある。 病変がび漫性であれば、下方の結膜前庭の生検が推奨される。 OCPは結膜の抹消疾患であり、必要最小限の組織のみを摘出するため、慎重な生検が望まれる。 また、活動性の口腔粘膜病変の生検も同様に診断可能である。

免疫蛍光法では、上皮基底膜帯の線状染色を認めます。 特に長期経過した瘢痕化では免疫反応物質の消失や基底膜の破壊が起こるため、免疫蛍光の感度は50％程度と低い場合がある。

血清学的検査は診断にルーチンに使用されない。

鑑別診断

OCPの鑑別診断は、瘢痕性結膜炎の鑑別を含むため、幅広い。 トラコーマなどの感染性病因、酒さなどの炎症性病因、線状IgA病、Graft Versus Host Disease（GVHD）、Stevens Johnson Syndrome（SJS）などの自己免疫性病因、アトピーなどのアレルギー性病因、結膜外傷、化学熱傷、薬害、放射線、新形成などである。

臨床診断の一般的な混乱要因として、偽天疱瘡と呼ばれる状態になるmedicamentosaが挙げられます。 偽性類天疱瘡は、臨床的にはOCPと同じであるが、ある種の問題となる外用薬の長期使用によって引き起こされるものである。 結膜生検では、結膜基底膜帯の線状染色を認めることがあります。 OCPとの鑑別は困難である。 原因薬剤の使用中止により治癒することが診断の目安である。 ピロカルピン、エピネフリン、チモロール、イドクスウリジン、ヨウ化エコー、臭化デメカリウムなど、いくつかの外用薬との関連が指摘されている。

治療

治療を行わない場合、最大で患者の75%で病気が進行する。 全身治療によりほとんどの患者さんで瘢痕化の進行を止めることができますが、約10％の患者さんでは治療がうまくいきません。 OCPでは，眼病変がMMPのハイリスクサブセットを構成し，外用療法だけでは十分な治療ができないため，全身療法が必要である。 全身療法は、頻繁な血液検査のモニタリングを必要とする全身性合併症の大きなリスクを考えると、抗炎症および免疫調節治療の管理に精通した医師が行うのが最善である。 OCPの治療にはいくつかの薬剤が有効であり、効果が不十分な場合は段階的に治療を増やすことが推奨される。

局所療法は表面疾患の補助として使用できるが、全身療法の代わりに使用すべきではない。 局所療法には、人工涙液による眼表面の潤滑の最適化および時間的な目詰まりが含まれる。 局所および結膜下ステロイドは症状を緩和することができるが、基礎疾患の治療には有効でない。 シクロスポリン外用は効果がないことが判明しているが、タクロリムス外用は小規模のケースシリーズで成功することが示されている。 結膜下マイトマイシン-cも小規模なケースシリーズで検討されているが、効果はさまざまである。

全身療法を数年続けても疾患が静穏であれば、多くの医師は全身療法をうまく中断することができる。 しかし、22％の患者が再発するため、疾患の再発を監視し続けることが重要である。

軽症

ダプソンは、軽症で急速な進行がない場合、OCPにおいて有効でよく使われる抗炎症治療である。 ダプソンは50mg/日から開始し、忍容性に応じて7日ごとに25mgまで徐々に増量し、有効量（通常100～200mg/日）に達する。 3ヵ月以内に有意な改善が得られない場合は、アザチオプリンやメトトレキサートへの増量が推奨される。

ダプソンの全身合併症として溶血とメトヘモグロビン血症が挙げられる。 G6PD（グルコース-6-リン酸脱水素酵素）欠損は、ダプソンが溶血性危機を促進するため、ダプソン療法の禁忌である。 すべての患者は、ダプソンによる治療を開始する前にG6PD欠損のスクリーニングを受ける必要があります。

スルファピリジンも経口抗生物質であり、ダプソンを服用できない軽症の患者における忍容性の高い代替薬となります。

中等症～重症

副腎皮質ステロイドは即効性があり、重症または急速に進行する疾患の急性期に有用である。 副腎皮質ステロイド温存免疫調節療法は、治療効果が出るまで数週間かかることがあるため、同時に開始する必要がある。 これにより、ステロイドからの漸減が早くなり、長期ステロイド療法による重大な全身性副作用を考慮すると、必要なステロイド療法の最短コースが可能になる。 一般に、静止状態に達したら、ステロイドはゆっくりと漸減させる。 ステロイド療法を開始する前に結核のスクリーニングを行うことが推奨される。

Azathioprine は効果的なステロイド温存療法であることが示されている。 最大限の効果を得るには8-12週間の治療が必要であるため、最初はステロイドと同時に使用する。 チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）欠乏症の患者は、メベロサプレッションを発症するリスクが高いため、アザチオプリン投与開始前にスクリーニングを行うことが推奨される。 全身合併症には、白血球減少、汎血球減少、感染症、悪性腫瘍、薬剤性過敏性症候群が含まれます。

メトトレキサートは、アザチオプリン、シクロホスファミド、ダプソンと比較すると、副作用が少なく、OCPに有効な単剤療法であることが示されています。 Systemic Immunosuppressive Therapy for Eye Diseases（SITE）試験では，シクロホスファミドは1年後のOCP患者の70.7％に炎症の抑制に有効であり，66.9％はプレドニンを10mg以下しか投与していないことが判明している。 低用量メトトレキサートは、軽度から中等度の OCP に特に有効である。 全身合併症としては、肝毒性、腎毒性、肺炎、肺線維症、汎血球減少、悪性腫瘍などがある。

テトラサイクリン系抗炎症剤は耐容性が高く、特にニコチンアミドと組み合わせた場合、軽度から中程度のOCPに有効であることが分かっている。 治療量は通常1000-2000mg/日である。

シクロスポリンは少数の患者でのみ使用されており、有効性のレベルは様々であると報告されている。

重症患者

シクロホスファミドは重症または進行が早い患者のファーストラインである。 ステロイドと併用して開始し、経口投与または静脈内投与が可能である。 手術前など必要な場合には，短期間のパルス静注療法（例：3日間）が，迅速なコントロールに特に有効である。 SITE試験では、シクロホスファミドは1年後のOCP患者の80.8%に炎症抑制効果を示し、58.5%の患者がプレドニンを10mg以下しか投与していないことが明らかになりました。 全身合併症として、骨髄抑制、発がん性、催奇形性があります。

免疫グロブリン静注療法（IVIG）は、全身ステロイドやシクロホスファミドに反応しない進行性疾患の患者さんに行われ、有効な治療であることが分かってきました。 投与は静止状態になるまで3-4週間ごとに行われ、通常4-12サイクルを要します。 全身合併症は重篤で、アナフィラキシー、播種性血管内凝固症候群（DIC）、無菌性髄膜炎、急性腎不全などが挙げられます。 抗TNF製剤のエタネルセプトやインフリキシマブ、IL-2拮抗薬のダクリズマブ、抗CD20抗体のリツキシマブなどの生物製剤は、難治性OCP患者の小規模試験で有効であることが示されている。 IVIGとリツキシマブの併用も、難治性OCPに有効であることが示されています。

合併症

一見些細な外科的介入や結膜の外傷が、病気の深刻な悪化につながることがある。 睫毛乱生症、眼瞼内反症、白内障の治療などの外科的介入は、活動性疾患のコントロールができるまで可能な限り延期する必要がある。

三陰交に対する下眼瞼牽引術は、結膜の手術を避けることができ、臨床的に静穏なOCPにおいて実施された場合、安全で効果的であることが示されている。 睫毛乱生症に対する凍結療法も、OCPが臨床的に静止している状態で行えば、安全で中等度の効果があることが示されている。 白内障手術の安全性と成功は、コントロールされたOCP患者のいくつかのケースシリーズで示されている。 角膜切開は，悪化のリスクを減らすために推奨される。

緑内障もOCPの合併症の可能性があり，特に診断と治療が難しい。 眼圧測定は信頼性が低く、診察や補助的な検査は眼表面疾患により制限される。 重度OCP患者61人のケースシリーズでは、患者の21％が緑内障を併発しており、さらに9％が追跡調査中に緑内障を発症していた。

OCPは、関節リウマチ、ループス、HLA-B27脊椎関節症などの他のリウマチ性疾患を併発している患者において報告されている。

今後の方針

特定の涙腺タンパク検査の膜配列検査は、治療への反応をモニタリングする方法となる可能性がある。 RayBiotech Incから購入したメンブレンアレイキットを使用して、Chanらは43の血管形成調節物質をテストし、OCP患者の涙でIL-8とMMP-9のレベルが上昇し、これらのレベルは全身免疫療法で減少することを発見した。Arafatらは、疾患活性の感度と特定の定量マーカーとして涙中のMPOレベルを提案した。

培養口腔粘膜上皮移植は、辺縁幹細胞欠損症（OCPを含む）に続発する眼表面疾患の治療に有効であることが示されており、有望な治療法である。

人工角膜または骨・歯・角膜は、重症末期疾患の視覚リハビリに使用でき、現在研究が進行している分野である。 ボストン人工角膜I型は、ボストン人工角膜II型のOCPへの移植と比較して、良好な臨床結果をもたらさないことが判明している

1. 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Arafat SN, Suelves AM, Spurr-Michaud S, et al. Stevens-Johnson Syndrome and Ocular Cicatricial Pemphigoid患者の涙における好中球コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ミエロペルオキシダーゼの存在。 Ophthalmology. 2014;121(1):79-87.
2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 眼科病理と眼内腫瘍. ベーシック＆クリニカルサイエンスコース（BCSC）. アメリカ眼科学会，2014；pp54-56．
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15 3.16 3.17 3.18 3.19 3.20 3.21 3.22 3.23 3.24 3.25 3.26 3.27 3.28 3.29 3.30 3.31 3.32 3.33 3.34 外側疾患および角膜.日本眼科学会. Basic and Clinical Science Course (BCSC)。 アメリカ眼科学会, 2014; pp344-345.
4. Tyagi S, Bhol K, Natarajan K, Livir-Rallatos C, Foster CS, Ahmed AR. 眼球瘢痕性類天疱瘡抗原。 眼瘢痕性類天疱瘡抗原：部分配列と生化学的特性評価。 Proc. Natl. Acad. Sci. 1996;93(25):14714-14719.
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 Zakka LR, Reche P, Ahmed AR. 天疱瘡の病態におけるMHCクラスII遺伝子の役割． Autoimmunity Reviews. 2011;(11):40-47.
6. 6.0 6.1 6.2 Bhol KC, Dans MJ, Simmons RK, et al. 眼瘢痕性類天疱瘡患者のα6β4インテグリンに対する自己抗体は、ヒトβ4の大きな細胞質ドメイン内のエピトープを主に認識している。 J Immunol. 2000 Sep 1;165(5):2824-9.
7. 7.0 7.1 7.2 Kumari S, Bhol KC, Simmons RK, et al. ヒトβ4インテグリンの眼部瘢痕性類天疱瘡抗体結合部位の同定. このように、眼科医が、眼球瘢痕化性類天疱瘡（Ocular Cicatricial Pemphigoid）に対する抗体結合部位を特定することは、眼科医にとって重要である。
8. 8.0 8.1 8.2 Ahmed AR, Foster S, Zaltas M, et al. DQw7 (DQB1*0301) と眼球瘢痕性類天疱瘡の関連性. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991;88(24):11579-11582.
9. 9.0 9.1 9.2 Yunis JJ, Mobini N, Yunis EJ, et al. Common major histocompatibility complex class II markers in clinical variants of cicatricial pemphigoid.瘢痕性類天疱瘡の臨床変異における主要組織適合性複合体クラスIIマーカーの共通性. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994;91:7747-7751.
10. 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 Heiligenhaus A, Schaller J, Mauss S, et al. 眼瘢痕性類天疱瘡における好酸球顆粒蛋白の発現。 Br J Ophthalmol. 1998;82(3):312-317.
11. 11.0 11.1 11.2 11.3 Saw VPJ, Offiah I, Dart RJ, et al. 粘膜類天疱瘡における結膜インターロイキン13発現と結膜線維芽細胞に対するインターロイキン13の機能的効果 in Vitro. Am J Pathol. 2009;175 (6):2406-2415.
12. 12.00 12.01 12.02 12.03 12.04 12.05 12.06 12.07 12.08 12.09 12.10 12.11 12.13 12.14 12.15 DaCosta J. Ocular Cicatricial pemphigoid masquerading as chronic conjunctivitis: a case report. Clinical Ophthalmology. 2012;6:2093-2095.
13. 13.0 13.1 Lambiase A, Micera A, Mantelli F, et al. 眼瘢痕性類天疱瘡におけるT-ヘルパー17リンパ球. Molecular Vision. 2009;15:1449-1455.
14. 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 Saw VPJ, Schmidt E, Offiah I, et al. Profibrotic Phenotype of Conjunctival Fibroblasts from Mucous Membrane Pemphigoid（粘膜天疱瘡結膜線維芽細胞の線維化型）. Am J Pathol. 2011;178(1):187-197.
15. Creuzot-Garcher C, H-Xuan T, Bron AM, et al. 眼瘢痕性類天疱瘡における血液型関連抗原の検討. Br J Ophthalmol. 2004;88:1247-1251.
16. 16.0 16.1 16.2 Chan MF, Sack R, Quigley DA, et al. Membrane Array Analysis of Tear Proteins in Ocular Cicatricial Pemphigoid（眼部瘢痕性類天疱瘡における涙液タンパク質の膜分析）. Optometry and Vision Science : official publication of the American Academy of Optometry. 2011;88(8):1005-1009.
17. 17.00 17.01 17.02 17.03 17.04 17.05 17.06 17.07 17.08 17.09 17.10 17.11 17.12 17.13 17.14 17.15 17.16 17.17 18 17.19 17.20 17.21 17.22 17.23 17.24 17.25 17.26 17.27 17.28 17.29 17.30 17.31 Xu H-H, Werth VP, Parisi E, Sollecito TP. 粘膜類天疱瘡． デンタルクリニックオブノースアメリカ。 2013;57(4):611-630.
18. Chan, Roxanne. (1998). 眼部瘢痕性類天疱瘡. 第三巻. Retrieved from: http://www.uveitis.org/docs/dm/ocular_cicatricial_pemphigoid.pdf
19. 19.0 19.1 Higgins GT, Allan RB, Hall R, Field EA, Kaye SB. 口腔粘膜を侵す粘膜類天疱瘡患者における眼疾患の発症． Br J Ophthalmol. 2006;90(8):964-967.
20. 20.00 20.01 20.02 20.03 20.04 20.05 20.06 20.07 20.08 20.09 20.10 20.11 20.12 20.13 20.14 Elder MJ, Bernauer W, Leonard J, Dart JK. 眼部瘢痕性類天疱瘡の病勢進行． Br J Ophthalmol. 1996;80(4):292-296.
21. 21.0 21.1 Williams GP, Radford C, Nightingale P, Dart JKG, Rauz S. Evaluation of early and late presentation of ocular mucous membrane pemphigoid patients to two major tertiary referral hospitals in the United Kingdom（英国における眼粘膜天疱瘡の2大紹介病院への早期および後期受診の評価）. Eye. 2011;25(9):1207-1218.
22. 22.00 22.01 22.02 22.03 22.04 22.05 22.06 22.07 22.08 22.09 22.10 22.11 22.12 22.13 22.14 22.15 22.16 22.17 22.18 22.19 22.20 22.21 22.22 22.23 22.24 22.25 22.26 22.27 22.28 22.29 Neff AG, Turner M, Mutasim DF. 粘膜類天疱瘡の治療戦略． Ther Clin Risk Manag. 2008;4(3):617-626.
23. Fern AI, Jay JL, Young H, MacKie R. Dapsone therapy for the acute inflammatory phase of ocular pemphigoid. Br J Ophthalmol. 1992;76(6):332-335.
24. 24.0 24.1 Elder MJ, Leonard J, Dart JK. 瘢痕性類天疱瘡の治療薬としてスルファピリジン（Sulphapyridine）が開発された． Br J Ophthalmol. 1996;80(6):549-552.
25. Gangaputra S, Newcomb CW, Liesegang TL, et al. Methotrexate for Ocular Inflammatory Diseases.（眼炎症性疾患に対するメトトレキサート）. Ophthalmology. 2009;116(11):2188-98.e1.
26. 26.0 26.1 Elder MJ, Lightman S, Dart JK. 眼部瘢痕性類天疱瘡におけるシクロホスファミドと高用量ステロイドの役割． Br J Ophthalmol. 1995;79(3):264-266.
27. 27.0 27.1 Pujari SS, Kempen JH, Newcomb CW, et al. 眼炎症性疾患に対するシクロホスファミドの投与． Ophthalmology. 2010;117(2):356.
28. Sami N, Bhol KC, Ahmed AR. 免疫グロブリン静注療法による口腔類天疱瘡の治療。 長期フォローアップ：ヒトα6インテグリンに対する抗体価への治療の影響。 Clin Exp Immunol. 2002;129(3):533-540.
29. Elder MJ, Dart JK, Collin R. 眼瘢痕性類天疱瘡における下瞼内反症に対するInferior retractor plication surgery with trichiasis（下瞼内反症手術）. Br J Ophthalmol. 1995;79(11):1003-1006.
30. Elder MJ, Bernauer W. Cryotherapy for trichiasis in ocular cicatricial pemphigoid（眼球瘢痕性類天疱瘡の睫毛乱生症に対する凍結療法）. Br J Ophthalmol. 1994;78(10):769-771.
31. Gibbons A, Johnson TE, Wester ST, et al. 内反症修復を受けた確認済みおよび推定粘膜類天疱瘡患者の管理. Am J Ophthalmol. 2015;159(5):846-852.
32. 32.0 32.1 Puranik CJ, Murthy SI, Taneja M, Sangwan VS. 眼球瘢痕性類天疱瘡における白内障手術の成績。 Ocul Immunol Inflamm. 2013;21(6):449-54.
33. 33.0 33.1 Geerling G, Dart JK. 眼瘢痕性類天疱瘡における白内障手術の管理および転帰． Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2000;238(2):112-8.
34. Miserocchi E1, Baltatzis S, Roque MR, et al. 重症眼球瘢痕性類天疱瘡患者における治療の効果とそれに関連する副作用。 Ophthalmology. 2002;109(1):111-8.
35. Kaushik P, Ghate K, Nourkeyhani H, et al. 軸性脊椎関節炎（HLA-B27陽性）患者における純粋眼粘膜類天疱瘡. Rheumatology. 2013;52:2097-2099.
36. 外薗千恵子、稲冨利彦、中村哲也、他 急性炎症活性を有する重症眼表面疾患における持続性上皮欠損に対する培養口腔粘膜上皮移植。 Acta Ophthalmologica. 2014;92(6):e447-e45.
37. Palioura S, Kim B, Dohlman CH, et al. The Boston Keratoprosthesis Type I in Mucous Membrane Pemphigoid（ボストン ケラトプロテーゼ タイプI）。 Cornea. 2013;32:956-961.