ストレス曝露とうつ病の関連性

うつ病への遺伝的寄与と環境的寄与。 遺伝疫学研究のメタアナリシスでは，MDDへの責任能力の遺伝率は約37％（95％信頼区間，31-42％）であり，精神疾患の遺伝率の中では低い方であることが判明した。 さらに、共有環境要因の寄与は少ないが(95%信頼区間, 0-5%)、個人特異的環境の影響は大きく、約63% (95% CI, 58-67%) (Sullivan, Neale, & Kendler, 2000)であった。 このことは、環境要因がうつ病のリスクに大きく寄与していることを示唆している。 ストレスやトラウマとなるライフイベントの経験、特に早期ライフストレス（ELS）は、MDDリスクに寄与する最たる個人の環境要因の一つとして挙げられている（Green et al.2010; Kendler, Karkowski-Shuman, & Prescott, 1999; Kendler et al.1995; Kendler, Kuhn, & Prescott, 2004; Kessler & Magee, 2009）

Proximal Stress…。 本総説はELSの影響に焦点を当てているが、より近接したストレス要因がMDDの発症に及ぼす明確かつ直接的な影響も存在する。 具体的には，MDDの初回発症の大部分はストレスとなる出来事が先行している（例えば，Stroud，Davila，& Moyer，2008）。 この効果を誘発するストレス要因の特徴に基づいて明らかにすることを目的とした研究もある。 例えば、暴行、深刻な住宅問題、夫婦問題、金銭問題など、脅迫的または対人的なストレス因子の後に、うつ病のリスクが特に高くなった。 (Kendler et al., 1999). 成人では、喪失（つながりの感覚の低下）を特徴とする出来事は特にうつ病の発症に関係しており、一方、危険を特徴とする出来事は不安の発症により多く関係している（Finlay-Jones & Brown, 1981; Kendler, Hettema, Butera, Gardner, & Prescott, 2003）。 また、双子の小児サンプルにおいても同様の区別が観察されている（Eley & Stevenson, 2000）。 その他の研究では，特定の成人ストレス要因がMDDのリスクに与える影響について検討されている。 例えば、親密なパートナーからの暴力の被害者である女性のほぼ半数がMDDを経験し（平均オッズ比（OR）、3.8）、暴力の深刻さと用量依存的な関係があることが示唆されている（Golding、1999年）。 低社会経済的地位（SES）もまた、うつ病の危険因子として検討されている。メタ分析では、低SES（所得または教育水準による指標）はうつ病（OR、1.81）、特に持続性MDD（OR、2.06）の確率増加を予測した（Lorant他、2003年）。 低SESは急性ストレス因子よりも慢性的で拡散的な影響を及ぼす可能性が高いか、あるいは経済的ストレス、雇用不安など特定のストレス因子の代理として機能する可能性がある。

早期の生活ストレス 近接したストレス因子がMDDの発症に及ぼす影響に加え、ELSがMDDのリスクを高めることに関与していることが示唆されている。 身体的・性的虐待，ネグレクト，家族の不和・崩壊，親の離婚，友人・家族の死，自然災害，低SES，親の精神病理など，様々なタイプのELSがMDDとの関連で研究されている。 Kessler, Davis, and Kendler (1997)による疫学的研究は、MDD患者の大部分が少なくとも何らかの重大なELSを経験していることを示唆した（74.4%が喪失、親の精神病質、対人トラウマ/虐待、事故/災害など、少なくとも一つの子供時代の逆境を報告している）。 さらに、ELSの経験は、あらゆる種類の成人の精神病理学に対する責任感の増加を予測したが、最も特異な効果は気分障害に観察された。 特に、親の離婚、身体的または性的虐待、事故、災害の経験はすべて、MDDの初発のオッズの増加を予測した（すべてのOR > 1.5、最高は反復レイプの3.01であった）。 一般に、これらの効果は、共存する障害をコントロールしても維持され、MDDリスクに関するELSの特異性がある程度示された。 最後に、この研究では、ある種のELS（親の離婚、身体的攻撃、性的虐待）を経験した後、MDD発症の確率が逆境後10年間（ORが1になるまで）減少するという病理リスクの時間的減衰の可能性も指摘されている。 このように、気分病理発症のリスクはストレス後早期に最も高くなったが、「傷」は最長で約10年間持続した。ただし、その時点までに病理を経験していない人は、後の病理発症に対してより回復力がある可能性も示唆されている（Kessler et al.、1997）。 このように、人生の早い時期に経験したさまざまなストレス因子がMDD発症の強力な危険因子となり得るという証拠がかなりある。 しかし、小児期の性的虐待、低いSES、さらには親の病理など、特定の種類のELSの特異的な効果についてさらに研究が進んでおり、これらは遺伝と環境の両方の機序を介してリスクを付与している可能性がある。 特定の早期ストレス要因やトラウマ，例えばCSAの影響に焦点を当てた研究が増えてきている。 CSAは男女ともに成人期に発症したMDDと一貫して関連しているが，CSAの報告は女性でより多く見られる（レビューとして，Weiss，Longhurst，& Mazure，1999を参照のこと）。 特に、National Comorbidity Surveyの結果では、女性の約13.5％がCSAの歴史を報告しているのに対し、男性はわずか約2.5％でした。これらの報告は、孤立したものと繰り返されたものに分かれており、ほとんどが親戚や知人によって実行されたものでした。 重要なことは、CSAは女性の気分障害のリスク上昇と関連しており（MDDのOR、1.8）、MDDの女性の40％近くがCSAの既往歴があったことである。 一方、男性では、数値的には上昇したものの、CSA後のMDDのリスクは有意に上昇しなかったが、PTSDと物質使用のリスクはCSA経験者の男女とも上昇した。 興味深いことに、CSAの影響は、他に幼少期の逆境が報告されていない女性で特に顕著であり（MDDのOR、3.8）、これは、それ以外は健全な環境におけるこの予期せぬ信頼の裏切りによって特にダメージを受けることを示唆しているかもしれないと著者らは指摘している（Molnar、Buka、& Kessler、2001）。 これは、複数のタイプのELSの過加算効果を示す他の研究（例えば、Kesslerら、1997年）と重要な対照をなすものである。 重要なことは、Kesslerら（1997）がより一般的に示唆したように、この研究でも虐待の影響の時間的減衰がある程度示唆されていることである。 ここでも、うつ病のオッズは、成人期（OR、MDDで2.19、再発性MDDで7.80）よりも虐待後早期に高くなった（青年期の軽度MDD、OR、15.5）（Collishawら、2007）＜7781＞社会経済的状態。 幼少期の低SES（一般に世帯収入、親の教育達成度、親の雇用を指標とする）は、MDD発症の危険因子（ハザード比1＝1.57）、再発・再燃の危険因子（率比1.61）として挙げられる（Gilman、河内、Fitzmaurice、& Buka、1999年）。 この効果は、MDDの家族歴や成人のSESをコントロールしても強固であることが示唆されており、小児期の低SESが重要な役割を担っていることを示している（Gilman, 2002）。 また，5歳以前の貧困への曝露は，14歳時点での不安抑うつ症状の増加を縦断的に予測することが示されている(Spence, Najman, Bor, O’Callaghan, & Williams, 2002)。 また、低SESの影響は女性でより顕著である可能性があることを示す証拠もあった(Gilman, 2002; Spence et al., 2002)。 興味深いことに、他の研究では、貧困家庭の子どもは内面化障害と外面化障害の両方の症状をより多く示すが、貧困から抜け出すと外面化症状のみが緩和されることが示唆されている（ただし、これは子ども時代の約4年間という比較的短い時間スケールである）（Costello, Compton, Keeler, & Angold, 2003）。

低SESは一般に他の様々な特定の慢性および急性のストレス因子と一致するため、一般に上昇したストレス曝露のマーカーとして、またはMDDのリスクに関連する特定のストレス因子のマーカーとして機能する可能性があることに留意することが重要である。 Doucet and Doucet (2003) は、貧困が女性のうつ病のリスクに影響を及ぼす可能性のあるさまざまな手段を検討した。 彼らは、幼少期の低SES体験には焦点を当てていないが、低SES世帯の子供にも直接的または親のストレスを通じて間接的に影響を与える可能性のある多くの要因を強調している。ストレスとなる出来事の経験の多さ、虐待率の高さ、慢性的な経済ストレス/不安定、差別、経済・医療資源の喪失、親のストレス、社会支援の喪失、社会ストレスなどが挙げられる。 最後に，SESが低いとうつ病性障害よりも不安症に関連する可能性があることを示唆する研究もあることに留意すべきである(Kessler et al., 1994; Miech, Caspi, Moffitt, Wright, & Silva, 1999)。

親の精神病理 親の精神病理学歴，特にMDDは，しばしば自分自身がうつ病を発症する最大の危険因子の1つとして引用されてきた。 複数の前向き縦断研究により，うつ病の親の子供（子供と青年）は，MDDだけでなく不安障害や物質使用障害を発症するリスクが約3倍高いことが示されている（Lieb, Isensee, Höfler, Pfister, & Wittchen, 2002; Weissman et al, 2006; Williamson, Birmaher, & Axelson, 2004）。 また，親のMDDは，MDDの早期発症やより重篤な経過と関連している（Liebら，2002）。 メタアナリシスでは，母親のMDD（Goodmanら，2011）と父親のMDD（Kane & Garber，2004）の両方が，子孫における内面化症状の上昇を強固に予測することが示されている。 上記の遺伝率の結果が示すように，このリスクの一部は遺伝的およびエピジェネティックな要因によるものであると思われる。 しかし、重要なことは、親のうつ病が環境リスク因子として、すなわち、親のうつ病や偶然のストレス因子への曝露によって媒介されることも強調されていることである。 このことは、様々な研究デザイン／集団で強固に実証されており、双子の子供のデザインからのデータのモデル化（Silberg, Maes, & Eaves, 2010）、養子縁組（Tully, Iacono, & McGue, 2008）または体外受精（Harold他, 2011）によって、うつ状態の親の遺伝的に無関係な子供でうつ状態が増加することが示された研究などもある。 したがって、早期のストレス曝露の増加は、親のうつ病の影響の顕著な媒介者である可能性が高い。 特に、親の精神病理は、親の薬物誤用や犯罪、家庭内暴力、虐待、ネグレクトなど、他のタイプの児童期の逆境と群発することが示されているが、特定のタイプのストレス因子が病理リスクに特異的に影響するという証拠はほとんどない（Greenら、2010年）。 さらに、いくつかの研究では、うつ病の世代間伝達における重要な環境メディエーターとして、子孫のSLE (Hammen, Hazel, Brennan, & Najman, 2012) と貧しい子育て/家族環境 (Burt et al., 2005; Garber & Cole, 2010) が関与していることが指摘されている。 すなわち，うつ病の既往があり，特に現在うつ病である母親は，より積極的でなく，より消極的な子育て行動を示す（Lovejoy, Graczyk, O’Hare, & Neuman, 2000）というように，子育て実践も重要な要因である可能性がある。 重要なことは、親のMDD歴がMDDのリスクに対するストレスの影響の調整因子として機能する可能性があることである。 例えば、SLEはMDDの既往のある女児においてのみMDDを予測することが分かっており、遺伝子×環境の相互作用、あるいは子育ての違いなど他の偶然の因子との相互作用を示唆している可能性がある。 (Silberg, Rutter, Neale, & Eaves, 2001）

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