癌は、細胞を制御するコントロールが壊れた結果である。 その破綻の原因には、必ず重要な遺伝子の変化が含まれている。 これらの変化は、しばしば突然変異、すなわち染色体のDNA配列の変化の結果である。 突然変異はほんの数塩基に影響する非常に小さな変化であることもあれば、染色体の構造に大きな変化をもたらす非常に大きな変化であることもあります。

小さな変異も大きな変異も細胞の挙動に影響を及ぼします。 重要な遺伝子の変異が組み合わさると、癌の発生につながることがあります。 このページでは、突然変異とがんの関係、さまざまな種類の突然変異、そしてそれらの原因について説明します。 このページのトピックに関する詳細な情報は、ほとんどの生物学の入門教科書にも記載されており、私たちはCampbell Biology, 11th editionをお勧めします。

• 突然変異と癌
• 遺伝性突然変異と癌
• 突然変異の種類
  • 点突然変異
  • 転座
  • 遺伝子増幅
  • 逆性。 欠失・重複
  • 異数性
  • 後成的変化
• 変異の原因
• 変異のまとめ
• 流れを知ろう。

変異とがん

がん細胞が示す異常な行動は、主要な制御遺伝子に生じた一連の変異の結果である。 より多くの遺伝子が傷つくにつれて、細胞は次第に異常になっていく。 多くの場合、DNA修復を司る遺伝子自体が損傷を受け、細胞はますます遺伝的混乱に陥りやすくなります。

以下は、染色体、遺伝子、DNAの関係を示すアニメーションです。 その細胞が分裂するとき、結果として生じる「娘」細胞は一定期間内に異なる変異を獲得し、異なる行動をとる可能性があります。 分裂や細胞死に対する抵抗力において優位に立った細胞は、集団を支配する傾向にあります。 このようにして、腫瘍細胞は、表象される細胞型の健康なバージョンには通常見られない、幅広い能力を獲得することができるのです。

現在までに研究されているほぼすべての種類のがんにおいて、正常で健康な細胞からがん細胞への移行は段階的な進行であり、多くの遺伝子変化が積み重なってがん細胞を作り出しているように思われます。 これらの変異は、癌遺伝子と癌抑制因子の両方で起こります。 これが、高齢者にがんが多い理由の一つです。 がん細胞を作るには、同じ細胞の中で一連の突然変異が起こる必要があります。 どの遺伝子も変異する可能性は非常に低いので、同じ細胞で複数の異なる変異が起こる可能性は本当に低いということになる。 このため、70歳の老人の細胞は、がん細胞を形成するのに必要な変化を蓄積する時間が長いのですが、子供の細胞は必要な遺伝子の変化を獲得している可能性が非常に低いのです。 もちろん、子どもでもがんになる人はいますが、高齢者の方がはるかに多いのです。 下のグラフは、米国における大腸がんの罹患率を年齢で表したものです。 このグラフは、国立がん研究センターから入手したものです。 2

上に示したような曲線の形状を見ると、がん化する細胞を作るにはいくつかの遺伝子変化が必要であると結論付けられています。

研究室では、主要制御タンパク質を変更したり導入したりして腫瘍細胞を作る試みが行われています。 3

自然界では、突然変異は時間とともに細胞内に蓄積され、「正しい」遺伝子群が変異した場合、がんが発生する可能性があります。 2012年の研究では、健康な人の骨髄幹細胞は、加齢とともに多くの変異を蓄積していくことが示されました。 主要な遺伝子にあと少し変化が加わるだけで、がんが発生する可能性があるのです。 この結果は、「正常な」細胞とがん細胞は、多くの場合、それほど違いがないことを示唆している4

がんの遺伝的変異

さらに複雑なことに、がん細胞を作り出すのに必要な変化は、多くの異なる方法で達成できることが明らかになっている。 すべての癌は、成長し進行するために同じスペクトルの制御機能を克服しなければならないが、関係する遺伝子は異なる場合がある。 さらに、遺伝子が制御されなくなったり、失われたりする順番も様々です。 例えば、2人の異なる個体から得られた大腸がんは、結果（がん）が同じであっても、腫瘍抑制因子とがん遺伝子のセットが非常に異なっている可能性があります。 腫瘍の分子分類における現在の進歩は、任意の症例に関与する実際の遺伝子に基づく治療プロトコルの合理的な設計を可能にするはずである。 新しい診断検査では、何百、何千もの遺伝子をスクリーニングして、個人の腫瘍の個人化されたプロファイルを作成することができる。 この情報により、個人に合わせたがん治療が可能になるはずである。 これに関するより詳しい情報は、ゲノミクス／プロテオミクスのセクションをご覧ください。

制御不能な細胞増殖をもたらす遺伝的変化は、2つの異なる方法で獲得される可能性があります。 突然変異は何年もかけて徐々に起こり、「散発的」な癌の発症につながる可能性があります。 もう一つは、機能不全の遺伝子を受け継いで、特定の種類のがんを家族性で発症する可能性があります。 7110>

• 乳がん- BRCA1およびBRCA2遺伝子の変異型の遺伝は、既知の危険因子である。 乳癌患者の多く（ほとんどではないにしても）は、これらの遺伝子に検出可能な変化を持たないが、変異型を持っていると乳癌を発症する可能性が高くなる。
• 大腸がん- MSH2などのDNA修復遺伝子の欠陥は、遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）の素因となることが知られています。
• 網膜芽腫- Rb腫瘍抑制遺伝子の欠陥は、この目のがんや他のいくつかの種類のがんを引き起こすことが知られています。 この病気についての詳細は、Rbのセクションをご覧ください

これは既知の遺伝性がんの不完全なリストであり、さまざまな種類のがんの遺伝学が明らかになるにつれ、より多くの遺伝性がんが特定されることは間違いないでしょう。

このトピックに関する詳しい情報は、Robert A. Weinberg著『The Biology of Cancer』の第2章と第4章に記載されています。

突然変異の種類

タンパク質が作られる過程である翻訳は、転写の過程で作られたmRNAの「読み取り」に基づいて行われます。 遺伝子をコードするDNAに何らかの変化が生じると、生成されるmRNAに変化が生じます。 そして、変化したmRNAは、正常に機能しなくなったタンパク質の産生につながる可能性があります。 遺伝子のDNAに沿った1塩基の変化でさえ、まったく機能しないタンパク質につながる可能性があります。

Point Mutations

遺伝子の変化は、大きく2つのカテゴリーに分類することができます。 第一のカテゴリーは、DNA鎖に沿った1つまたは数個のヌクレオチドのみを変化させるものである。 リボソームがメッセンジャーRNA分子を読むとき、3つのヌクレオチドすべてが1つのアミノ酸として解釈されます。 この3文字のコードをコドンと呼びます。 英文に例えると、「The fat cat ate the rat」は6個のコドンを含んでいることになる。 突然変異による変化は、「The fat bat ate the rat.」とか「The fa.」とか「The fat oca tat her at…」といった具合になるのである。 タンパク質への影響は、変化が起こる場所と変化の種類によって異なります。

リボソームが読む3文字のコドンは、3つの方法のうちの1つで突然変異によって変化することがあります：

ナンセンス突然変異

新しいコドンによってタンパク質が早期に終了して、短くなりしばしば適切に機能しないかまったく機能しないタンパク質が作られるのです。

ミスセンス突然変異

新しいコドンによって、タンパク質に誤ったアミノ酸が挿入されてしまう。

フレームシフト変異

1または2塩基の損失または獲得により、影響を受けたコドンとそれに続くすべてのコドンが誤読されるようになる。

転写エラー

いくつかのDNA損傷は、RNAポリメラーゼによって「読む」ことができないヌクレオチドの修飾または小さなヌクレオチドのグループを生じます。 RNA ポリメラーゼ複合体がこのような場所に到達すると、間違ったものを入れてでも前進しようと、ヌクレオチドを追加して損傷を迂回することがあります。 5

転座

もうひとつの突然変異のカテゴリーは、より大量のDNAの変化を伴うもので、しばしば染色体レベルでの変化を伴います。 これらは転座と呼ばれ、染色体断片の切断と移動が関与しています。

すべての遺伝子が残っているため、あまり問題がないように見えますが、このプロセスによって、さまざまな方法で細胞の成長が制御される可能性があります。 遺伝子が新しい場所で適切に転写、翻訳されない可能性がある。
2. 遺伝子の移動により、その転写レベルが増加または減少する可能性がある。

一部の癌では、特定の転座が非常によく見られ、病気の診断に用いられることさえある。 転座は白血病やリンパ腫によく見られ、固形組織のがんではあまり確認されていません。 例えば、 慢性骨髄性白血病 （CML） 患者の 90% 以上に見られる 9 番染色体と 22 番染色体 の交換がその一例です。 この交換により、 22番染色体の短縮型が形成され、 発見された場所にちなんでフィラデルフィア染色 体と呼ばれます。 67

特定の転座にしばしば (または常に) 関連する他の癌には、バーキットリンパ腫、B 細胞リンパ腫、およびいくつかのタイプの白血病があります。

遺伝子増幅

この非常に珍しいプロセスでは、通常の DNA 複製プロセスが著しく損なわれます。 その結果、染色体のある領域のコピーが1つ作られる代わりに、多くのコピーが作られるのです。 その結果、染色体のその領域に位置する遺伝子のコピーが多数作られることになります。

それぞれのコピーにある遺伝子が転写、翻訳され、下図のように増幅された遺伝子に対応するmRNAとタンパク質が過剰に生産されることがあります。

このプロセスは正常細胞では見られないが、がん細胞ではかなり頻繁に発生する。 増幅された領域に癌遺伝子が含まれている場合、その遺伝子の結果として過剰発現が起こり、細胞の成長が制御不能になることがあります。 例えば、様々な腫瘍におけるmyc遺伝子の増幅や、乳がんや卵巣がんにおけるErbB-2やHER-2/neu遺伝子の増幅がその例である。 HER-2/neu癌遺伝子の場合、臨床治療はタンパク質産物を過剰発現している細胞を標的として設計されている。

遺伝子増幅は、癌治療における最大の問題の一つである薬剤耐性にも寄与している。 薬剤耐性腫瘍は、化学療法剤の存在下でも増殖や転移を続けることがあります。 一般的に関与している遺伝子は、多剤耐性（multiple drug resistance）のMDRと呼ばれるものです。 この遺伝子の産物であるタンパク質は、細胞膜にあるポンプとして機能します。 化学療法剤を含む分子を細胞から選択的に排出することができる。

ROIの変異原性活性は、放射線や化学療法を含むいくつかの抗がん治療の活性と同様に、がんの発生に関連しています。 131415

異常な細胞分裂

有糸分裂の際に、複製された染色体を正確に2つの娘細胞に分割できないことがあり得ます。 この種のエラーは、異数性細胞の生成につながります。 この細胞は、遺伝子が欠落しているか、あるいはかなりの数の遺伝子を獲得していることになります。 この稀なプロセスは、無秩序な細胞分裂を起こしやすい細胞を作り出す可能性があります。

細胞が、そのタンパク質産物が分裂プロセスの「チェック」を担当している遺伝子に変異を有している場合、事態は急速に制御不能に陥り、各分裂の娘細胞はますます異常化する可能性があります。

変異原としてのウイルス

ウイルスは、がん患者のかなりの割合に関係していると考えられています。 ウイルスはさまざまな方法でがんを引き起こす可能性があり、ウイルスの種類によってその作用の仕方は微妙に異なるようです。 いくつかのウイルス（多くのレトロウイルスを含む）は、感染した細胞のゲノムに自分の遺伝子を挿入することによって突然変異を引き起こすことができます。 挿入された DNA は、影響を受ける遺伝子の活性を破壊したり変化させたりします。161718

ウイルスは、間接的な方法で突然変異を引き起こすこともあります。 一例として 肝炎ウイルスの感染は何年も続くことがある。 その間、体の防御システムは有毒な化学物質を生産することによって、ウイルスを排除しようとします。 これらの化学物質は、健康な「傍観者」である細胞にダメージを与え、癌につながる道を歩ませる可能性があります。 1920

多くの癌の発生においてウイルスが重要であるため、私たちはウイルスと癌を専門とするセクションを設けました。 トランスポゾンは、トランスポザーゼという酵素をコードしており、トランスポゾンをゲノム内の新しい場所に接合する働きをする（左下のトランスポゾンの模式図を参照）。トランスポゾンはバーバラ・マクリントックによって発見され、彼女はその業績でノーベル賞を受賞した2122 ヒトゲノムには、新しい場所に移動したり「ジャンプ」する能力を失ったトランスポゾンが数多く不活性化されている。 23

活性トランスポゾンの移動は突然変異を引き起こし、遺伝子の活性を変化させることがある。 トランスポゾンの移動（転座と呼ばれる）の目に見える例は、インドとうもろこしの穀粒の色である（右下参照）。 ヒトで活性化しているトランスポゾンは、がんをはじめとするヒトの病気に関与していると考えられている242526。

Mutation Summary

Genetic Change (Mutation) Introduction

• がん細胞が示す異常行動は、主要制御遺伝子（すなわちDNA修復遺伝子）の一連の変異の結果である。
• ほとんどのがんは、がん細胞となるために十分な変異を得た単一の先駆け細胞から発生すると考えられている。

DNA Mutations

• 遺伝子の変化は、1つまたはいくつかのヌクレオチドに影響を与える小さなもの（点突然変異）から、染色体または染色体の構造を変えてしまう非常に大きなものまであります。
• 点突然変異
• 翻訳とは、メッセンジャーRNA（mRNA）にある3つの塩基の「単語」（コドン）を読み取る酵素によって、タンパク質が作られることです。
  • ナンセンス突然変異 – 新しい（突然変異）コドンは、タンパク質合成を早期に停止させます。
  • ミセンス突然変異 – 変化したコドンは、タンパク質に誤ったアミノ酸を挿入します。
  • フレームシフト突然変異 – mRNA中の1または2塩基の損失または増加は、コドンを誤って読むことを起こします。
• 染色体レベルの変化
  • 転座-染色体断片の破損と（時には）交換
  • 遺伝子増幅-異常な複製により染色体領域の複数のコピーが作られる。
  • 逆位染色体 – DNAの断片が染色体から放出され、反対方向に再び挿入される。
  • 複製／欠失 – 遺伝子や遺伝子群が完全に失われたり、染色体内で複数回コピーされたりすることがある。
  • 異数性 – 染色体全体が失われたり増加したりする遺伝的変化。
• 自然突然変異は、修復されないDNAやランダムな分子事象により発生することがあります。
• 異数性はがん細胞で非常によく見られます。

エピジェネティック変化

• 遺伝子発現は、遺伝子配列を変えないDNAやクロマチンへの変化により変化させることが可能です。 例えば、DNAのメチル化やヒストンのアセチル化などがあります。
• メチル化-DNAの一部のヌクレオチドは、DNAのその領域の不活性化に関連するメチル基の付加によって修飾されます
• アセチル化-アセチル基の付加はDNAを緩め、遺伝子発現を増加させます。

誘発される突然変異

• 突然変異は、生物（または細胞）をさまざまな処理にさらすことによって誘発されます：
  • 放射線 – 紫外線は点突然変異を、X線は複数の形態の損傷を引き起こします。
  • 化学的変異原-DNAまたはDNAの構成要素に結合し、複製または転写プロセスを妨害することができる。
  • 慢性炎症-免疫系の細胞による変異原性化学物質の生成によるDNA損傷
  • 酸素ラジカル-細胞のエネルギー生産から生じ、DNAを損傷することができる。

  その他の遺伝的変化

  • 染色体の不正確な分割をもたらす異常な細胞分裂は、異数性を引き起こします。
  • ウイルスはいくつかの異なる方法で遺伝子損傷を引き起こし、幅広い癌に関連します。

  突然変異と癌

  • 正常で健康な細胞から癌細胞への移行は、段階的に進行するようです。
  • 癌発症にはいくつかの異なる癌遺伝子と腫瘍抑制因子における遺伝子の変化が必要です。
  • すべてのがんは、成長し進行するために同じスペクトルの制御機能を克服しなければならないが、関与する遺伝子は異なる場合がある。
  • がんの不均一性は、診断と治療を複雑にする。
  • 特定のがん種の家族性の発症につながる機能不全遺伝子を受け継ぐ可能性があります。

  Know the Flow: Mutation

  Know the Flowは、あなたの知識を試すための対話型のゲームです。 遊び方：

  • 右側の欄から適切な選択肢をドラッグして、左側のボックスに順番に並べてください。
  • 終了したら、「チェック」をクリックして、いくつ正解したかを確認します。
  • 不正解の場合は、「説明」をクリックしてプロセスに関する情報を確認します。
  • もう一度挑戦するには、「リセット」を選択してやり直します。
  Know the Flow: 突然変異
  プロセスの順番
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
    5
  プロセス

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    細胞はDNA合成の過程にある
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    染色体の領域の多くのコピーが作られる

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  増幅された遺伝子の転写
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  増幅された遺伝子の転写
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  鍵となる遺伝子が過剰生産されること。 タンパク質が薬剤耐性腫瘍の成長をもたらす
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  Duplication Occurs

もう一度プレイ

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• 2. 国立がん研究センター
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