胆嚢摘出術後の長期的な症状の原因。 A Systematic Review

Abstract

Background. 胆嚢摘出術では，最大40％の患者で腹部症状が緩和されない。米国では年間70万件の胆嚢摘出術が行われているが，約28万人の患者が症状を残しており，深刻な問題になっている。我々は、これらの患者を治療する臨床医に指針を与えることを目的として、長期にわたる胆嚢摘出術後の症状の異なる病因を明らかにするために系統的レビューを実施した。方法 MEDLINE、EMBASE、Web of Scienceを用いた文献の系統的検索を行った。腹腔鏡下胆嚢摘出術後の長期症状の病因と考えられるものを1つ以上記述している論文をこのレビューに含めた。長期症状は、胆嚢摘出術後4週間以上経過した腹部症状で、持続性または偶発的なものと定義した。胆嚢摘出術後の持続性症状および偶発性症状の病因とそのメカニズムまたは仮説が示されている。可能であれば、議論されている病因の有病率も提供される。結果検索戦略により3320件の論文が同定され、そのうち130件の論文が含まれた。持続的な症状の病因は、残留胆石および新たに形成された胆石（41件、有病率は0.2～23％）、併存する疾患（64件、有病率1～65％）、心理的苦痛（13件、有病率は示されていない）であった。偶発的な症状の病因は、外科的合併症（21研究、有病率1～3％）および生理学的変化（39研究、有病率16～58％）であった。オッディ括約筋機能不全（SOD）は、持続的症状および偶発的症状の両方の病因として報告された（21件、有病率3～40％）。結論胆嚢摘出術後の長期的な症状は患者によって異なり、さまざまな病因から生じるため、特定の診断および治療戦略が必要である。胆嚢摘出術後の症状の多くは、併存する疾患や胆嚢摘出術による生理的変化によって引き起こされるようである。本研究の成果は、胆嚢摘出術後の症状を有する患者の治療について臨床的な指針を与えるために、デシジョンツリーにまとめられている

1. はじめに

米国では、毎年約180万人の患者が胆石と診断されている。大半の患者は無症状である。約20％の患者は、腹腔鏡下胆嚢摘出術（LC）が望ましい治療法である胆道疝痛のような症状を経験することになる。その結果、腹腔鏡下胆嚢摘出術は世界で最も多く行われている腹部手術の一つであり、米国では約70万件が行われています。

症状を緩和するために腹腔鏡下胆嚢摘出術が好まれますが、これまでの研究で、腹腔鏡下手術後の患者の最大40%に長期間の腹部症状が存在することが示されています。これは、米国で結核後に腹部症状を訴える症例が年間28万人増加することに相当します。患者さんは、下痢、ガス膨張、吐き気、嘔吐、黄疸、腹痛などの症状に苦しんでいます。患者さんの56％が診断と治療のために追加の医療を必要とし、患者さん一人当たり年間555ドルの直接的な病院費用がかかるため、乳がん後のこれらの症状は医療制度に大きな負担となっています。さらに、雇用されている患者の病気休暇と生産損失は、仕事関連のコストとして患者一人当たり年間361ドルを追加する。

LC後の腹部症状は、しばしば “胆嚢摘出後症候群 “として要約される。しかし、胆嚢摘出後症候群は、LC後の症状の存在を緩やかに表現する恣意的な用語であり、多くの持続的な症状や偶発的な症状から構成されている . 胆嚢摘出術後の腹部症状を有する患者に対して、的を射た治療を行うためには、愁訴の具体的な診断や病因の解明が必要である。そこで，このシステマティックレビューは，LC後の腹部症状の病因に関する文献の概要を提供し，最終的に臨床医がLC後の患者の症状の原因を特定し，治療を最適化するのに役立つことを目的としている＜1732＞＜3525＞2．方法＜1858＞＜9997＞ PRISMA ガイドライン（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses ）を使用してこのシステマティックレビューを行った＜1732＞＜1621＞2.1. 検索戦略

MEDLINE（1946～2018年6月），Web of Science（1945～2018年6月），EMBASE（1980～2018年6月）の電子データベースで，系統的文献検索を行った。検索は「（胆嚢摘出後）腹部症状」「胆嚢摘出」「胆嚢結石症」の用語を含む検索戦略で行った（検索戦略全文は補足表1に示す）

2.2. 研究の選択

2人の査読者（C.L.とS.W.）が、特定された論文のタイトルと抄録を独立してスクリーニングし、関連する可能性のある研究を選択した。合併症のない胆石症患者のLC後の腹部症状に関する研究で，長期症状の潜在的病因を1つ以上報告しているものを含めることが可能であった。 LC 後の長期症状は、LC 後の少なくとも 4 週間に存在するあらゆるタイプの腹部症状と定義した。症例報告，ケースシリーズ，論説，英語，オランダ語，ドイツ語以外の言語による研究は除外した．胆嚢摘出術後の患者を含む研究は、現在の外科診療を反映していないため、除外した。また、研究者間の意見の相違は、議論と合意によって解決された。また、データが重複している場合は、コホートが最も大きい最新の研究を対象とした

2.3. データの抽出と統合

データの抽出は2人の査読者（C.L.とS.W.）が事前に定義されたデータ抽出フォームを使用して独立に行った。胆嚢摘出術後の長期的な症状について記載されたすべての病因と、これらの病因の有病率（研究で提供されている場合）が抽出された。さらに、著者、発表年、国、研究デザイン、サンプルサイズ、フォローアップ期間などの研究特性、患者の年齢、性別、胆嚢摘出術後の長期症状に関する追加データも抽出された。また，査読者間の不一致は議論と合意によって解決した。

その後，すべての病因をLC後の「持続症状」または「偶発症状」の病因として分類し，カテゴリーごとにサブグループとして報告した。持続的な症状とは，患者の術前症状と類似した症状と定義した。偶発的な症状とは、手術前にはなかった症状と定義した。本レビューの主要アウトカムは，LC後の持続的症状と偶発的症状の原因であり，含まれる研究における各原因の有病率の幅を報告した

3. 結果

3.1. 選択された研究

検索戦略により3320件の論文が同定された。重複を排除した後，2226件の論文のタイトルと抄録をスクリーニングし，269件の論文を全文評価のために選択した。最終的に、図1に示すように130件の論文が本レビューに含まれた。

図1

3.2. 研究の特徴

対象とした研究は、プロスペクティブ・コホート研究77件、レトロスペクティブ・コホート研究24件、レビュー20件、ランダム化比較試験5件、システマティックレビュー4件から構成されている。ほとんどの研究がヨーロッパと北米で実施された。対象研究の術後フォローアップ期間は4週間から18年までと幅があった。全研究の特徴を補足ファイルの表 S2 にまとめている。報告されたLC後の長期症状の病因

レビューした文献では、以下の症状が報告されている：胆道痛、疼痛発作、連続痛、食事に関連する痛み、機能性ディスペプシア、悪心、嘔吐、腹部膨満感、逆流、下痢、便秘、機能性腸疾患、発熱、黄疸

LC後の持続症状は4つのサブグループに要約された。 “残存胆石と新たに形成された胆石”、”併存する疾患”、”心理的苦痛”、”オディ括約筋の機能障害 “である。 LC後の偶発的な症状の病因について3つのサブグループを設定した。「オッド括約筋機能障害」、「手術合併症」、「生理的変化」の3つのサブグループを設定した（図2）。 Oddi括約筋機能障害（SOD）は持続的な症状を引き起こす可能性があるが，多くの場合，LC後に発症する。図 2

4 持続的症状

4.1. 残留胆石・新生胆石

41の研究により，腹腔鏡手術後に長期間持続する腹部症状の原因として，残留胆石または新生胆石が報告された。 23の研究では，症状の原因として残存胆石や新たに形成された胆石の有病率を示しており，その範囲は0.2％～23％であった。残存結石は、総胆管結石症（胆管結石症）、胆管遺残の結石・スラッジ、手術困難例での胆嚢摘出術による遺残胆嚢内の結石として診断されることが多い。胆管内や胆嚢内に結石が残存すると、胆道結石症を再発することがある。通常、これらの症状は自己限定的である。胆嚢結石症は心窩部痛、ALTやASTの上昇を伴い、時に黄疸を伴うこともある。さらに腹部超音波検査で総胆管の拡張を認めることがある。また、肝切除後に胆管内や胆嚢内に新たな胆石が形成されることがある。胆道内の部位にもよりますが、症状は胆管結石や胆嚢結石、胆管結石症に類似しています。併存する疾患

64の研究が、腹腔鏡手術後に長期間持続する腹部症状の原因として、併存する疾患を報告している。 18の研究では，腹腔鏡手術後の併存疾患の有病率は1％～65％であった。胃食道逆流症、消化性潰瘍、裂孔ヘルニア、胃炎、便秘、IBS、前部皮膚神経圧迫症候群（ACNES）、脂肪肝、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患などであり、胆石症患者にはよく見られるが、主に非胆道系の疾患が多い。併存する疾患による症状と胆石を術前に区別することは困難である。症状の解釈を誤り、胆嚢摘出術の適応が最適でない場合、術後も症状が持続することになる。胆石症に対する適応が正しく、胆石症の症状が消失しても、併存する疾患の症状が顕著になり、術後も症状が続くと考えられる

4.3. 心理的苦痛

13の研究が、腹腔鏡手術後に長期間持続する腹部症状の原因として心理的苦痛を報告している。これらの研究のいずれも、腹腔鏡手術後の症状の原因として心理的苦痛の有病率を示していない。心理的苦痛を受けた患者がLC後に持続的な症状を経験する可能性が高い理由については、いくつかの仮説が存在する。第一に、心理的苦痛を感じている患者は機能性胃腸症状をより多く経験する傾向があり、それは LC によって緩和されることはない。第二に、心理的苦痛は内臓の痛覚過敏を誘発し、術前・術後ともに痛みの自覚症状を増悪させる可能性がある。第三に、これらの患者は身体化症状を経験しやすいため、症状の過大申告を引き起こす可能性がある。また、身体化症状は手術によって軽減される可能性は低い。異なる認識と解釈を考慮すると、心理的苦痛を持つ患者は意思決定がうまくいかない危険性が高い。 Sphincter of Oddi Dysfunction

17 件の研究では、LC後の長期的な腹部症状の病因としてSphincter of Oddi Dysfunction（SOD）が報告されている。 LC後のSODの有病率は4つの研究で報告され、3％～40％であった。 SODは主に右上腹部（胆道）痛として現れ、症候性胆嚢結石症、過敏性腸症候群、機能性ディスペプシアとの区別が容易でない。 SODの症状が誤って胆石によるものと判断された場合、胆石除去後も症状は持続する。しかし、SODは胆石症後に偶発症として発症することが多く、その場合、術後に十二指腸、胆嚢、Oddi括約筋間の神経回路が遮断され、Oddi括約筋の痙攣やSODに至る。 SODはⅠ型（胆道痛、肝機能検査異常、胆管拡張）、Ⅱ型（胆道痛、肝機能検査異常、胆管拡張）、Ⅲ型（胆道痛のみ）に分けられる

5. 偶発症

5.1. 外科的合併症

21の研究では，肝切除後の長期的な症状の原因として外科的合併症が報告されている。外科的合併症による乳房切除術後の長期症状の有病率は8件の研究で報告され、その範囲は1％～3％であった。胆管損傷は最も恐れられている外科的合併症である。患者は黄疸を伴う上腹部痛、発熱、そして場合によっては敗血症を発症する可能性がある。胆管損傷は外科的、内視鏡的治療が行われたとしても、狭窄や漏出により、長期的に疼痛や胆道閉塞の症状が現れる。

腹腔内への胆石の流出も術後長期疼痛に関わる合併症で、術後数年間でも膿瘍、全身腹膜炎、癒着、フィステル（fistula）に至ることがある …。しかし、落下した胆石の大半は臨床的には無症状のままである。

術後合併症による痛みや不快感は、感染症、創傷治癒障害、トロッカー部ヘルニアから生じる。

5.2. 生理的変化

39の研究では、手術後の生理的変化が腹部症状発生の病因として報告されている。 LC後の生理学的変化の有病率は17の研究で記述されており、16％から58％の範囲であった。胆汁酸代謝に対する LC の長期的な影響は、いくつかの研究で報告されている。胆汁酸は胆嚢に貯蔵され、食事誘発性間欠性収縮により十二指腸で放出される。 LCにより、胆嚢の貯留機能が失われ、胆汁代謝が変化する。胆汁流量の増加の病態生理は完全には解明されていない。しかし、胆汁酸が十二指腸に流れ込むことにより、十二指腸-胃の逆流が増加し、消化不良の症状や胃炎のリスクが高くなる。また、肝切除後の食道括約筋圧の低下は、さらに消化不良や胃炎の症状を引き起こす可能性がある。

LC後の胆汁酸塩プールの減少はまた、不顕性脂肪吸収不良を誘発し、下痢を引き起こす可能性がある。胆汁酸が常に腸内に存在し、分泌と運動を促進するため、さらに全腸通過時間が短縮され、術後の下痢と鼓腸の原因となる可能性がある

5.3. その他

15件の研究により、LC後の長期的な腹部症状の発生について、他の様々な病因が報告されている。術前の食事制限の解除を中心とした食事摂取の変化や運動不足が、腹膜透析後の症状の原因となっている可能性がある。考察

本系統的レビューにより、腹膜透析後の長期的な腹部症状の病因について定性的な概観を示すことができた。 LC後の症状の多くは，併存する疾患やLCによる生理的変化によるものと思われる。このレビューで提供されたLC後の持続的症状および偶発的症状の病因に基づいて，臨床医がLC後の長期的症状の原因を特定し，これらの患者に対する治療を最適化するのに役立つ決定木を構築した（図3）

図3

“Postcholecystectomy syndrome “とはLC後のすべての症状を総称する言葉である。胆嚢摘出術後症候群は、複数の原因があり、それぞれ異なる治療が必要なため、この一般的な用語は適切な診断とは言えない。また、中には胆嚢摘出術そのものとは関係のない症状もあります。

これまでの研究では，胆嚢摘出後の症状の原因を臓器別（胆道系，膵臓系，その他の消化管疾患，消化管外疾患など）に分けたり，診断名（消化性潰瘍，裂孔ヘルニア，胃食道逆流，残石，狭窄，SODなど）を個別に挙げている。後者は、検索範囲が狭く、収録論文も21件と少ないレビューである。このレビューでは、術後の長期症状をLC後の持続症状と偶発症状に分類することで、長期症状の原因を推測する第一歩を提供した。症状の持続性または偶発性が確立されれば，このレビューで提示されたカテゴリーとサブグループは，臨床医が胆嚢摘出術後の長期症状を評価する際のツールとなる（図3）

我々は，持続する症状の多くは，併存疾患が原因と思われ，多くは非胆嚢症状であるとした。詳細なアナムネシスとそれに合わせた診断検査（超音波検査、胃カメラ、大腸カメラなど）により、（機能的な）腹部障害の有無が明らかになる。例えば、制酸剤や下剤を用いた試験的な治療により、診断の確定または除外を行う。

持続する胆道痛は、主に新しくできた結石や残存結石、SODが原因である。これらの疾患は、腹部や内視鏡の超音波検査で診断することができます。胆石はCBDに存在することが多く、ERCPで乳頭切開と結石除去を行うことができる。 SODⅠ型、Ⅱ型は検査結果、胆道画像、血圧測定による括約筋圧の上昇により他の疾患と鑑別可能である。 SODⅢ型は胆道痛が唯一の判断基準であり、他の消化器疾患との鑑別は困難である。 SODの治療に内視鏡的括約筋切開術を推奨する文献もあるが、最近発表されたEPISOD試験の長期成績では、胆嚢摘出後のSOD type IIIでは、内視鏡的括約筋切開術はsham interventionと比較して成功率は高くないことが示されている。別の研究では、成功率は内視鏡的括約筋切開術と同様であるため、内科的治療、トリメブチン、硝酸塩の舌下投与を推奨している。

新しくできた症状は、しばしば胆管切除後すぐに始まるが、持続して長期にわたる問題になることがある。したがって、外科的合併症のある患者は外来で経過を観察し、症状の持続を防ぐ必要があり、外科的、内視鏡的、あるいは内科的治療を適時に開始できる（例：胆管損傷に対するステントや拡張術による外科的、内視鏡的介入、（腹腔内）感染に対する抗生物質など）。しかし、発症した症状のほとんどは生理的なものである。胆汁分泌や代謝の生理的変化により）腹腔鏡手術後に新たな逆流症状を呈する患者には、生活習慣の改善、胃酸分泌抑制薬、消化管運動促進薬、食道括約筋の弛緩を抑える薬などで逆流を抑え、症状を緩和する治療が現実的であろう。無効な）慢性下痢の患者には、コレスチラミン、コレスチポール、コレスベラムなどの胆汁酸封鎖剤を投与することができる。

この研究は、症状を立証し治療するツールを提供しているが、もちろん、術後症状を予防することが望ましい。ある前向き研究では、56%の患者が追加の医療を必要とし、医療費と病気休暇にかかる費用は、患者一人当たり年間約916ドルであった . 非特異的な胆石症状を有する患者において、術前の診断方針は、上腹部症状の他の原因を確認または除外し、代替治療または併用治療の選択肢を検討することに焦点を当てるべきである。我々の研究グループは現在、胆石症患者における機能性胃腸障害（FGID）の有病率を明らかにするために、多施設共同前向き研究（Dutch Trial Register: NTR7307）を行っているところである。現在の文献では、有病率は60％程度とされています。もし、このような高い有病率が正確であれば、胆石症後の持続的な症状の大部分は、共存するFGIDで説明でき、持続的な症状を防ぐための治療を手術前に開始できる可能性があります。 2つ目の前向き研究（NTR7267）では、誤った手術適応による症状の持続を防ぐため、LCの適切な適応となる腹部症状の確立に焦点を当てている

さらに、意思決定の共有と希望する治療法の選択における影響力の増大は、身体予後の改善と苦痛の軽減につながる可能性がある。これは、心理的苦痛を感じている患者に対して説明されているが、他の患者にも十分に当てはまる可能性がある。さらに、LC前後の症状は、メタボリックシンドロームの一部として存在する可能性があることを考慮する必要があります。メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性の異常により、胆汁性コレステロールの合成が増加し、胆石が形成されることによる胆石の基礎疾患とされている。 LCは胆石の症状を治療することを目的としているが、メタボリック問題に関連する生活習慣やその他の併存疾患は未治療のままである。ライフスタイルの改善とメタボリックシンドロームの治療を取り入れることで、この患者カテゴリーの術後症状を軽減できる可能性がある

本レビューには長所と短所がある。我々の研究の強みは、LC後の長期的な腹部症状のすべての可能な病因を特定するために、幅広い検索と幅広い包含基準である。開腹胆嚢摘出術に関する論文は、現在の外科的実践を反映しない開腹手術に固有の病因や有病率（高い手術合併症など）によるバイアスを防ぐため、除外された。さらに、結果の臨床的適用性を高めるために、偶発症状と持続症状の区別や、病因のサブグループに関する記述も行った。最終的には，LC後の症状を有する患者の診断と治療において，医師に対する臨床的ガイダンスが提供された。

Limitations include the large heterogeneity of the included studies and subsequent inability to perform a quality assessment.とある。限られた数の研究のみが記述された病因の有病率を報告しているため，メタ分析を行うことができなかった。その結果、どの病因が多く、どの病因が少ないかを説明するために、異なる病因の有病率の範囲を提供することしかできなかった。結論

胆嚢摘出術後の症状には複数の病因があり、持続的症状と付随的症状に分けることができる。ほとんどの症状は併発する疾患やLCによる生理的変化により引き起こされるようである。胆嚢摘出後の持続的な症状のほとんどの原因に対して治療が可能であるが，手術適応の最適化が鍵である。

Conflicts of Interest

The authors declare that is no conflict of interest regarding the publication of this paper.著者らは本論文の発表について利益相反がないことを宣言する。

著者らの貢献

LatensteinとWennmackerは、構想および設計に実質的に貢献し、データの取得、分析、解釈に貢献し、原稿を起草し、掲載されるバージョンを最終承認し、研究のいかなる部分の正確性または完全性に関する疑問も適切に調査および解決することを保証し、研究のあらゆる側面に説明責任を有することに同意する。 de Reuver, Drenth, van Laarhoven, and de Jongはデータを解釈し、重要な知的内容について批判的に原稿を修正し、最終的に出版されるバージョンを承認し、作業の正確性や完全性に関連する疑問が適切に調査および解決されるように、作業のすべての側面について説明責任を負うことに同意した

補足資料

表S1：検索ストラテジー. 表S2：含まれる研究の特徴。 (補足資料)