脊髄性筋萎縮症4型とは

脊髄性筋萎縮症（SMA）は、筋肉の動きをコントロールする神経（運動ニューロン）が影響を受ける遺伝子疾患です

運動ニューロンの多くが脊髄にあるため「脊髄」という名前がついています。 運動ニューロンからの信号を受け取っていない筋肉が主に影響を受けるため、「筋性」という名前がついています。

SMAの発症年齢、症状、進行度には大きな差があり、達成された身体的マイルストーンに基づいて、しばしば1～4型に分類されます。 異なるタイプの簡単な説明については、資料「脊髄性筋萎縮症-概要」をご覧ください。

成人の場合、通常35歳以降、人生の2～3年目にSMA4型と診断されますが、中には18歳で症状が出ることもあります。 このタイプのSMAは1～3型に比べるとはるかに少ないです。 症状は通常、軽度の筋力低下、振戦、ひきつけなどです。 SMA4型は成人発症型脊髄性筋萎縮症としても知られています。

SMA（全タイプ）は比較的よく見られる「まれな疾患」で、生まれてくる赤ちゃんの約6000人に1人が発症し、約40人に1人が遺伝子保因者です。

このファクトシートでは、
– SMA4型の症状とは？
– SMA4型の原因とは？
– SMA4型の診断方法とは？
– 将来的には？
– どんな研究がなされている？
– その他の情報
-用語集

SMA4型の症状はどのようなものですか？

SMA4型の症状は以下の通りです：
-軽度の脱力と消耗-通常、上腕や脚など体の中心に近い筋肉だけが影響を受けます
-筋肉の痛みと関節の使いすぎによる症状
-指や手の細かい震え（痙攣や震え）

弱さは非常にゆっくりと進み、最初は太ももや腰、それから上腕や肩が影響されます。 平均寿命は正常で、嚥下や呼吸のための筋肉が冒されることはほとんどありません。 4型ではよちよち歩きになりますが、最終的に車いすを必要とする患者さんはごく少数です。 筋力低下のパターンは決まっていますが、その程度は人それぞれです。 SMAは知能には影響しません。

SMA4型の症状は、SMA3型に見られるものと似ていますが、運動機能の低下はそれほど強くありません。 また、異なるタイプのSMAの間で重複していることがよくあります。 SMA3型については、こちらで詳しく解説しています。

治療法はありますか？

残念ながら、現在のところSMAに特異的な治療法はありません。 しかし、治療法の研究は急ピッチで進められており（下記参照）、SMAの子どもや大人、その家族が最大限の生活の質を得られるようにサポートするためにできることがあります

SMAの症状を管理するには、医療専門家の集学的チームが必要になります。 このチームには、神経学、遺伝学、理学療法、作業療法、栄養学などの専門家が含まれることがあります。

理学療法と作業療法
理学療法士は、関節の動きを制限する筋肉の短縮（拘縮）を防ぐために、ストレッチを処方することができます。 SMAの患者さんには、痛みや疲労がよくみられます。 これは、一部の筋肉が、弱くなった他の筋肉を補い、使いすぎてしまうために起こります。

理学療法や作業療法の評価は、適切な補助器具や適応機器、家庭や仕事の変更などを決定し、自立性や移動性、エネルギーの節約を維持するために有用です。 転倒予防も理学療法や作業療法の目標である。

4型SMAの患者には、身体的・心理的健康と幸福を維持するために、無理のない範囲で身体活動をすることが勧められている。 水泳や水治療も効果的で、アダプティブスポーツの利用も検討すべきです。

呼吸と栄養
一般に4型SMAの人は呼吸や嚥下に問題はありません。 しかし、これが心配な場合は、SMA3型のファクトシートにある情報が役に立つかもしれません。

筋力低下のある人は、食欲は正常であってもエネルギー要求量が減るため、太り過ぎの傾向があります。 筋肉に余分な負荷がかからないように、体重の増えすぎを防ぐことが大切です。

SMA4型の原因

SMAは、第5染色体にある「生存運動ニューロン1」（SMN1）という遺伝子の変化によって起こる遺伝的疾患です。 SMAを発症するためには、2つのSMN1遺伝子（1つは母親から、もう1つは父親から）を受け継がなければなりません。

SMAを発症した人の両親は、それぞれ変化したSMN1遺伝子のコピーを1つずつ持っており、「保因者」として知られていますが、通常、症状の兆候や症状は現れません。 SMN1遺伝子のもう一つのコピーを持っていることで、運動神経を健康に保つことができるのです。 保因者の両親からSMAの子どもが生まれるには、両親ともに変化したSMN1遺伝子を子どもに受け継がせなければなりません。 SMN1遺伝子の変化（しばしば突然変異と呼ばれます）は、通常、遺伝子全体が欠落しているか、時には遺伝子のコードの一部が変化して、遺伝子が働かなくなることがあります。 SMN1遺伝子の体内での役割は、「運動ニューロンの生存」（SMN）と呼ばれるタンパク質の産生です。 このタンパク質が十分に生成されないと、運動ニューロンが死に始めます。 運動ニューロンは脊髄にある神経細胞で、全身の筋肉に神経線維を送り、その動きを制御しています

しかし、なぜ重症ではないタイプのSMAの人がいるのでしょうか？ これは主に、SMN2という別の類似した遺伝子が存在するためです。 この遺伝子はSMNタンパク質のいくつかの異なるバージョンを産生しますが、フルサイズで機能的なバージョンは少量しか産生されません。 SMN2遺伝子のコピー数が多い人は、完全長のSMNタンパク質が大量に作られることになります。 一般的に、SMA4型の人はSMN2遺伝子のコピーを4つ以上持っており、その結果、症状はSMA1型や2型ほど深刻ではありませんが、運動ニューロンを完全に保護するには十分な量のSMNタンパク質が生成されません

SMAの重症度は、人が自然に体内で生成する他のタンパク質のレベルにも依存することがあります。 これらは「疾患修飾因子」と呼ばれています。 これまでに同定された2つのタンパク質は、「プラスチン3」と「ZPR1」です。

4型SMAの患者さんの中には、SMN1遺伝子の変異が見つからない人もおり、このようなケースでは遺伝的な原因が見つからないことが多いのです。

4型SMAはどのように診断されるのでしょうか。 症状や身体所見からSMAであることが示唆された場合、最初に行われる診断検査は、SMN1遺伝子の有無を調べる血液検査になります。

遺伝子検査でSMN1遺伝子が存在することがわかったら、さらに身体検査を行い、他の遺伝子の変異によるまれなタイプのSMAを示す症状がないかどうかを調べます。 また、他の神経・筋疾患を除外するために、以下のような検査が行われることもあります。 小さな記録用電極（針）を患者の筋肉（通常は腕と太もも）に挿入し、電気的パターンを観察して記録します。
-神経伝導速度検査（NCV）は、神経が電気刺激にどの程度反応して機能しているかを評価するために行われます。
– クレアチンキナーゼという筋肉酵素の血液検査を行い、陽性であれば筋ジストロフィーを示唆します。

これらの検査で運動ニューロン疾患が示唆された場合、SMN変異の遺伝子検査をさらに行う必要があります。 SMA患者の2～5％では、SMN1遺伝子が欠損しているわけではなく、遺伝子のコードの一部が変化しているために不活性化しているのです。 このタイプの変異の検査はより複雑で、結果が出るまで時間がかかることがあります。

今後期待できること

SMAの症状や重症度には大きな幅があります。 このことは、個人のケアのさまざまな側面を考えるときに、非常に重要なことです。

このように、SMAの症状や重症度は千差万別で、同じ人は2人といないので、それぞれの家族に合わせて治療やケアプランを考える必要があります。 現在、多くの医師は、発症年齢から重症度を厳密に予測することは避けています。 4型SMAの患者さんの平均余命は一般の方と変わりなく、一般的に重篤な障害を負うことはないという研究報告がなされています。 しかし、障害の程度はさまざまで、患者さんが直面する医学的な問題も数多くあります。 臨床試験には必ずしも4型SMAの患者さんが参加するとは限りませんが、ある治療法がある型に有効であると証明されれば、副作用のリスクよりも有益であると考えられる場合には、4型SMAにも適用できる可能性があると期待されています。 運動ニューロンへのアクセスが困難なため、最近まで遺伝子を効果的に導入することはほとんど不可能と考えられてきました。 アデノ随伴ウイルス9型（AAV9）」と呼ばれるウイルスを血流に注入すると、マウスの運動神経細胞にSMN1遺伝子を効果的に導入できることを示す実験結果が2010年と2011年に複数の研究グループから発表されています。 この遺伝子治療により、重度のSMAだったマウスの寿命と運動機能が劇的に改善されました。

2014年6月には、このタイプのSMAに対する遺伝子治療の第1相臨床試験が、米国のエイベックス社により開始されました。 この試験では、生後9カ月未満のSMA1型患者さん約9名が対象となります。 この試験についての詳細はclinicaltrials.govのウェブサイトをご覧ください。

SMN2遺伝子を利用する
いくつかの研究戦略は、SMN2遺伝子が提供する遺伝子命令を操作して、より完全長のSMNタンパク質が作られるようにすることを含んでいます。 研究者の中には、SMNタンパク質の産生を増やす薬を見つけるために、何千もの分子を試すという、いわば「試行錯誤」的なアプローチで薬の候補を発見している人もいる。 前者の例としては、RG3039という薬があります。 アメリカの研究者が500,000以上の潜在的な薬剤をスクリーニングした結果、SMN2遺伝子から全長SMNタンパク質の生産を増加させることができる種類の化合物が発見されました。 この化合物の組成を最適化したものがRG3039であり、マウスを用いた試験が行われた。 その結果、マウスの寿命と運動ニューロン生存率を含むさまざまな疾患症状を改善することが示されました。 現在、RG3039の安全性と薬物動態（下記用語解説参照）を確認するため、Repligen Corporationが健康なボランティアを対象とした第1相臨床試験を実施しています。 この第1相試験で得られた情報は、今後、SMA患者を対象としたRG3039の臨床試験のデザインに役立つことが期待されます。 現在、製薬会社のファイザーがRG3039のライセンスを購入し、開発と試験を継続する予定です。 RG3039は、PF-06687859やキナゾリンという名前でも知られています。

より対象を絞り込んだアプローチをとっているのは、現在ISIS-SMNRxという薬を臨床試験中であるIsis Pharmaceuticals社です。 ISIS-SMNRxはアンチセンスオリゴヌクレオチド（AONs）で、遺伝暗号の読み方を特異的に操作できる小さな遺伝物質の断片である。 SMAにAONを使用する目的は、細胞がSMN2遺伝子から全長のSMNタンパク質をより多く産生するよう促すことです。 ISIS-SMNRxをSMAのマウスに投与すると、多くの神経筋の症状が改善し、生存期間が大幅に延長することが確認されています

アイシス ファーマシューティカルズは、ISIS-SMNRxの二つの臨床試験の途中で、良好な結果を報告しています。 現在進行中の試験の1つ目は、1型SMAの乳児を対象に2種類の用量のISIS-SMNRxを試験するもので、2つ目は、重症度の低い2型および3型SMAの子どもを対象に4種類の用量を試験するものです。 どちらの試験でも、子どもたちが典型的な病気の経過よりも良好な結果を得ており、勇気づけられる結果となっています。 重要なことは、ISIS-SMNRxの忍容性が高いということです。

ISIS-SMNRxの試験は、参加者の数が少なく、評価も短期間であるため、安全性と有効性をさらに評価するためには、さらなる臨床試験が必要となります。 しかしながら、これまでの結果は、より大規模な第3相試験を開始する計画が既に立てられているほど、有望なものです。 ISISの臨床試験に関する詳細な情報はこちら

運動神経を守る
オレソキシム（TRO19622）は、フランスの製薬会社トロフォスが開発中のコレステロール様化合物である。 トロフォス社は、神経細胞を損傷から守り、神経細胞の成長と機能を改善することが示されており、この効果はSMA患者にとって有益であることが証明された。

第1相試験の成功に続き、トロフォスは、3歳から25歳までのSMA2型および3型の患者165人を対象に、大規模な第2相試験を行った。 結果は2014年3月に発表されました。 その結果、プラセボ投与群では典型的な進行性の運動機能低下が見られたのに対し、オレソキシム投与群では2年間にわたり運動機能の低下が抑制されることが確認されました。 また、オレソキシムを服用した被験者には、下気道感染症など、通常SMAに関連する医学的合併症が少なかったことも確認されました。 オレソキシムの安全性も確認され、トロフォスは米国と欧州の両国でできるだけ早く承認申請を行う予定です。 オレソキシム試験の詳細はこちら

新薬の探索
SMAの新薬については、研究機関や製薬会社で多くの努力が続けられています。 ノバルティス、メルク、ロシュ、PTCセラピューティックなどの企業が関与しています。 2013年8月、PTCセラピューティクスは、SMAを治療する可能性のある候補薬を選定し、今後も開発を続けることを発表しました。

幹細胞
SMAで活発に研究されているもう一つの治療戦略は、死んでしまった運動神経細胞を幹細胞で置き換えるというものです。 幹細胞で治療したSMAマウスは、生存率の上昇と運動能力の向上、および運動ニューロンの数の増加を示しました。 どのような種類の幹細胞を使うのが最適か、どのようにしてこの細胞を大量に生産するか、どのようにして運動ニューロンへの発達を制御するか、といった研究が進められている。

研究課題
SMAの治療法開発における大きな課題の1つは、治療が有効であることを証明することです。 患者さんによって症状の重さが大きく異なるため、新薬が効くかどうかを測定することが難しいのです。 さらに、SMA2型や3型の患者さんは、数カ月から数年にわたり筋力が安定していることが多く、意味のある変化を見つけることが難しいのですが、SMA1型の幼児は、病気で筋力テストに参加できないことがよくあります。 SMA患者に対する治療機会の窓は不明であるため、良い結果をもたらす臨床試験を計画することは困難です。 もし成功する治療法が見つかれば、SMAの新生児スクリーニングプログラムを導入し、症状が現れて運動ニューロンが失われる前に治療を開始できるようにすることが有益と思われます。

注意：研究は速いペースで進んでいますので、この研究のまとめが読まれた時点では最新でない可能性があります。 遺伝カウンセラーは、SMAの子供を持つリスクと可能性をよ りよく理解するのに役立ちます。
着床前遺伝子診断（PGD）は、SMAの保因者である夫婦が考慮する可能性のある選択肢です。 これは、体外受精で体外の卵を受精させ、できた胚の遺伝子変異を検査するものです。 そして、影響を受けていない胚が選ばれ、女性の子宮に戻されます。 もう一つの方法は、出生前診断で、女性が妊娠した時点で胎児を検査することです。 もし胎児が影響を受けていた場合、妊娠を継続するかどうかの選択をすることができます。 また、卵子や精子の提供者を利用したり、養子を迎えるという選択肢もあります。

その他の情報

– 臨床試験 – あなたの質問にお答えします
– 脊髄性筋萎縮症の標準治療のためのファミリーガイドが2種類のフォーマットと16種類の言語で利用できます
– 患者登録について学び、参加しましょう
– 患者登録の詳細については、こちらをご覧ください。 オーストラリア脊髄性筋萎縮症レジストリ
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