起床時に生じ、ズキズキし、午前中には消失する古典的な「高血圧性頭痛」は、90年前にJanewayによって報告された1。彼の患者はそれを「あまりにもよく起こるので、私はほとんど典型的な高血圧症状として見るようになった」1と報告したが、同様の報告はその後も続き、患者の約半数が頭痛と報告している2。 しかし、Janewayの考えは否定され、頭痛は「高血圧を認識したことによって引き起こされた社会心理的障害」であるという解釈が支持された2。これは、50年前に高血圧患者200人を連続して調査し、高血圧を指摘された96人には頭痛が74％と多く、指摘されなかった104人には16％と少なく（2群の血圧や他の因子は同等）3、この所見は後の大規模（n＝3858）調査で確認されている4。 その後、怒りや不安による過呼吸は、頭痛と血圧上昇の両方を引き起こす可能性があると説明されました5,6。 横断的研究では、一般に血圧と頭痛の関連は示されていない4,7-21。頭痛との関連はない22、あるいは、関連があるとすれば、「高血圧」と言われたことによる不安や緊張に起因するという一般的な見解が補強されている23。最近では、「なぜ高血圧頭痛神話は続いているのか」という社説もある24

この否定的観察データに対し、発表されている介入研究では血圧降下剤により頭痛は予防できると示唆していることは驚くべきことである。 1つの血圧降下剤であるイルベサルタンに関する7つの無作為二重盲検試験のデータでは、頭痛を予防することが示された25；血圧を下げるために任意の薬剤を使用する医師の大規模無作為対照試験（二重盲検ではない）では、治療を受けた患者の頭痛が少ないことが示された26；2つの非無作為化介入試験では、高血圧と診断された患者が治療を受けると頭痛は少なくなった7, 27。 しかし，無作為化二重盲検試験のデータは1剤のみに関するものであり25，他の結果はバイアスの影響を受けやすい。

血圧降下剤が頭痛を予防するかどうかを評価するために，頭痛の有病率に関するデータが報告された4クラスの血圧降下剤の無作為プラセボ対照試験94件のメタアナリシスをここに報告する。

方法

解析は、我々が以前に報告した5クラスの血圧降下薬の固定用量での354の無作為化プラセボ対照試験の系統的レビュー28，29を参考にし、用量による血圧低下の有効性と有害作用の有病率を評価したものであった28。 この分析では、カルシウム拮抗薬は（血管拡張により）頭痛を引き起こす可能性があるため、試験を除外しました。

分析は、1966年から2001年までに発表された、血圧低下薬の4クラス（チアジド、β-ブロッカー、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬）の任意の薬剤の一定用量でのすべての無作為プラセボ制御試験の系統的レビューに基づいています。 MEDLINEを使用したが、Cochrane Controlled Trials RegisterとWeb of Scienceデータベースも検索し、特定した試験の報告書と総説の引用を調べ、製薬会社には自社で製造している薬剤の試験を特定するよう依頼した。 臨床試験（臨床試験，対照臨床試験，無作為化比較試験，無作為割付，二重盲検法）および血圧降下剤（降圧剤，高血圧，血圧，利尿剤，チアジド，アドレナリンβ拮抗剤，ACE阻害剤，受容体，アンジオテンシン／拮抗剤および阻害剤，テトラゾールまたは4分類の個々の薬の一般および商品名）を含む医学主題見出し（MeSH）用語が用いられた。 また、ランダム化または無作為化という文言、あるいは個々の薬剤の一般名または商品名を含む研究も検索した。

成人（18歳以上）を対象とした2週間以上継続するすべての二重盲検試験を対象とした。 プラセボ群のない試験、2週間以上の試験、用量漸増試験（患者ごとに異なる用量を投与するもの）、一部の対照患者を治療した試験は除外した。 また、他の薬剤との併用試験、治療期間とプラセボ期間の順序がランダムでないクロスオーバー試験、心不全や急性心筋梗塞の患者を対象とした試験も除外した（ただし、それ以外は参加者の疾患に関係なく試験に含めた）28。 試験期間中に頭痛を訴えた治療群とプラセボ群の人数が公表されている試験については、そのデータを記録した。 また、収縮期血圧と拡張期血圧の低下は、治療群の座位または仰臥位血圧の変化からプラセボ群のそれを引いた値（クロスオーバー試験では、治療終了血圧からプラセボ終了血圧を引いた値）で記録しました。 並行群間試験とクロスオーバー試験で同様の結果が得られたため、両者を統合した。 結果はintention-to-treatベースで解析した。 DerSimonian and Lairdの方法に基づくランダム効果モデルを用いて、積極的治療を受けた参加者とプラセボを受けた参加者の頭痛発症のオッズ比の各試験からの推定値を結合した30。 片頭痛患者における血圧降下薬の予防効果に関する無作為化プラセボ対照試験を特定するため、個々の薬剤名または薬剤のクラス名と片頭痛を組み合わせ、すべてMeSH用語またはテキストワードとして検索した。 血圧と頭痛の関連についての観察研究を同定するため、高血圧または血圧と頭痛の用語を組み合わせた。

Results

表1は、同定した94試験の詳細をまとめたものである。 表2は血圧降下薬のクラスによる血圧の低下と頭痛の有病率、および4つのクラスの薬剤を合わせた要約推定値を示している。 94の臨床試験の平均では、治療により収縮期血圧が9.4mmHg、拡張期血圧が5.5mmHg低下し、プラセボ群の変化で調整されています。 治療群ではプラセボ群に比べ頭痛を訴える人が3分の1少なかった（オッズ比、0.67；95％CI、0.61～0.74；P<0.001）。 また、4クラスの血圧降下剤の各試験において、頭痛の有病率に統計的に極めて有意な減少（P<0.001）がみられた。

並行群設計およびクロスオーバー設計の試験を別々に分析し、両方でプラセボと比較して治療群で頭痛の有病率を統計的に有意に減少させていることがわかりました。 84の並行群間試験では、頭痛を訴える参加者がプラセボより平均33％少なく（95％CI、26～39、P<0.001）、10のクロスオーバー試験では、頭痛を訴える参加者が45％少なく（95％CI、5～68％、P=0.03）なりました。 2つの間に統計的に有意な差はなく、複合統計解析の妥当性が示された。

図は、個々の試験データをまとめたものである。 4クラスの血圧降下剤（サイアザイド、β遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬）それぞれについて、大規模試験（頭痛を報告した参加者が＜3561＞人）については別のデータポイントがあり、小規模試験は1つのデータポイントにまとめられています。 この図から、ほとんどすべての臨床試験で、血圧降下剤を投与された人の頭痛の有病率は、プラセボよりも方向的に低いことが記録されていることがわかる。 17の臨床試験において、頭痛はプラセボ群より治療群の方が統計的に有意に少なかった（図では95％CIが単一化の線を越えていないものとして識別できる）；1つの試験においてのみ、頭痛はプラセボ群の方が有意に少なかった。 これらの結果と各試験における頭痛の数（図参照）から、全体的な関連性は少数の試験から生じるものではないことがわかる。 感度分析で最も極端な結果を示した数件の試験を省略しても、その影響は些細なものであった。

拡張期血圧については、試験間で統計的に有意な用量反応関係があった（すなわち、拡張期血圧の大きな減少をもたらす試験で頭痛の大きな減少が見られた）。 平均して，拡張期血圧の低下が5mmHg大きい試験において，頭痛の有病率の減少は13％大きかった（95％CI，5％～20％；P＝0.01）が，この関係は異常な結果を示した一つの試験の影響に依存し，この試験を省くと弱まった（頭痛の減少が8％大きい；95％CI，0～17％；P＝0.06）。 収縮期血圧との関連はみられなかった。 しかし、すべての試験がプラセボに対して単一の血圧降下剤を試験したため、達成された血圧の低下には試験間でほとんど差がなく、分析には用量反応関係を示す統計的検出力が欠けていた。 これは，拡張期血圧が低下するほど頭痛の減少が大きいという上記の傾向を一部反映していると考えられる。 また、4種類の血圧降下薬の間で異質性が示唆され（χ23=7.4；P=0.06）、β遮断薬の効果が他の3種類の薬よりも大きいことが反映されている（図参照）。 血圧低下による頭痛の減少は年齢とは無関係であった。

治療群と対照群の頭痛を訴える人の割合の絶対差は平均3.5%（95% CI, 2.8 to 4.1; P<0.001）、すなわち治療により3.5%、すなわち約30人に1人が頭痛を防いだということになる。 しかし、治療群とプラセボ群の有病率の絶対差は、プラセボ群の有病率とともに増加した（r=0.66、P<0.001）。 上記の報告された相対的な減少（3分の1）は、プラセボ群における頭痛の有病率に依存しないという利点がある（血圧低下により、頭痛はその既存の有病率の一定の割合で減少する傾向がある）。

討論

94件の無作為プラセボ対照試験により、血圧低下剤が頭痛の有病率を3分の1に減らすこと、それは非常に統計的に有意である結果が得られた。 この結果は偶然でも偏りでも合理的に説明できない。 特に、頭痛の有病率の減少を示した試験が他の試験より多く発表されるという出版バイアスは考えにくい。 我々の最初のデータセット28に含まれる多くの試験は、頭痛について報告していませんが、これは、薬剤によって引き起こされると認識される症状についてのみ報告しているか、症状を記録していないためです。 頭痛が報告された94の試験では、そのデータはいくつかの一般的な症状に関する集計データの中に含まれており、頭痛に特別な焦点が当てられているわけでも、治療群で頭痛が少ないという事実があるわけでもなかった。 ファネルプロットの非対称性の検査やEggerの検定32でも出版バイアスの兆候はなかったが，これらの検定は，小規模な試験ほど陽性となりやすいということに基づいており，比較的感度が低い。 興味深いことに、頭痛の1つである片頭痛が血圧降下剤によって予防されることは、すでに認められています。 片頭痛患者を対象に行われたβ遮断薬33-36、ACE阻害薬37、アンジオテンシンII受容体拮抗薬38、カルシウム拮抗薬39-41（チアジド系の無作為化試験は見つからなかった）の無作為プラセボ対照試験では、治療群の片頭痛発作頻度が統計的に非常に有意に減少していることが示されている。 94の試験から得られた、血圧降下剤による頭痛予防の一般的な効果は、片頭痛の予防だけにとどまらない。

頭痛の予防が、血圧の低下によるものか、血圧を下げる以外の薬理作用によるものかについては、未解決である。 頭痛の減少は4つのクラスの血圧低下剤それぞれで統計的に有意（P<0.001）であったことから、その効果は血圧低下によるものである可能性が高いと思われる。 ACE阻害剤とアンジオテンシンII受容体拮抗剤には関連した作用があるが、この2種類の薬剤、サイアザイド、β-ブロッカーには、血圧低下以外に頭痛を防ぐような共通の作用はない（例えば、鎮痛作用は認められていない）。 それぞれ異なる方法で頭痛を防いでいるのだと推測する必要があります。 β遮断薬の効果は他の薬剤の効果よりも大きかったが（図）、これはβ遮断薬が不安の体表症状を軽減する作用が認められていることを反映しているかもしれないが、他のクラスの薬剤がこの作用を共有しているとは認められていない。

血圧降下剤が頭痛を予防するという結論は確固としており、血圧が高いと頭痛が起こるという結論はありそうだが、血圧と頭痛に関する観察研究（概して横断的デザイン）により確証されていない。 我々はそのような16の研究を同定した。 4件は血圧と頭痛の間に統計的に有意な明確な関連を示し、7-10件は弱い関連を示し、11件は関連を示唆しないことを示し、4,12-20件は統計的に有意な逆相関を示した。21

これらの概して否定的な結果から、我々は94試験のプラセボ群を横断的に分析（介入は無視）することを実施した。 平均して、拡張期血圧が5mmHg低くなると頭痛が17％少なくなったが（95％CI：-31％～1％）、その関連は正式には統計的有意には至らず（P=0.06）、収縮期血圧との関連は見られなかった。 この研究および他の研究における弱い観察的関連は、エピソードを頭痛と定義する基準における試験間のばらつきなどのランダムエラーと、横断的研究における関連を希釈する2つのバイアス源に一部起因すると思われる。 これらのバイアスの原因は、各個人における血圧の変動から生じる回帰希釈バイアス42と、統計解析において年齢を調整していない研究があり、年齢が上がるにつれて血圧は上昇するが頭痛の有病率は低下するためバイアスが生じる9、12、16、20

これらの要因で、多くの横断的研究で関連がないことを説明できるかどうかは不明である。 4クラスの血圧降下剤が頭痛の有病率を約3分の1減少させるという結論は（メカニズムがどうであれ）確固たるものであるが，高血圧それ自体が頭痛を引き起こすかどうかという問題は未解決のままである。 しかし、この不確実性は、心血管疾患を予防するためにこれらの薬剤の使用が増えることで、世界中の数百万人の頭痛を予防するという実用的な利益を損なうものではない。

脚注