13である。2

＜6150＞単剤療法6

χ2 = 4.0 P = .2

BMI, body mass index (weight(kg)/height(m)2)．

上付き添い1、2は1群、2群間の比較。

多胎の場合；

アテノロール、複数の単剤、複数の治療の群間で比較した場合。

子癇前症と死産有病率は群間で有意差はなかった。 非アテノロール単剤投与群に比べ、アテノロール投与群では早期出産（1739週未満）、SGA児の割合が高かった（表3）。

アテノロール群内の比較

治療開始時期、すなわち妊娠初期（<20週）、妊娠中期（20〜30週）、妊娠後期（>30週）で考えた場合のアテノロール群内の産科・胎児予後を表4にまとめた。 妊娠期間、子癇前症、緊急帝王切開、早産（<37週）の有病率は、3群間で有意差はなかった。 妊娠初期（1739週以降）にアテノロールを投与された女性は、妊娠後期（4616週以降）にアテノロールを投与された女性と比較して、有意に赤ちゃんが軽く、小さかった。 また、投与開始が早かった群ではSGA児の割合が有意に高く、死産は3例ともこの群であった。 平均log（ponderal index）値は3群間で有意差はなかった。

考察

本研究は高血圧症合併妊娠におけるいくつかの降圧薬レジメンの転帰への影響を報告したものである。 治療群のうち、アテノロールは他の降圧剤単剤または無治療と比較して、出生時体重およびponderal index値が低いことがわかった。また、早産（1739週未満）およびSGA児の有病率が高い傾向がみられた。 このことは、長年論争が続いている妊娠中のβ遮断薬使用に関する過去の文献と一致しています。 例えば、実験動物モデルでは、比較的選択性の高いβ1-ブロッカーであるメトプロロールと非選択性のβブロッカーであるプロパノロールは、実験的窒息後の胎児の循環に悪影響を与えることが示されている25,26。 ヒトでは、妊娠中のβ遮断薬の使用は、子宮筋緊張の増加、子宮内発育遅延、低酸素に対する頻脈反応の遮断、新生児呼吸抑制、徐脈、低血糖と関連している9

妊娠中のβ遮断薬の臨床研究は、異なる薬剤で矛盾する結果を生み出しており、グループ全体として一般化することが困難になっています。 例えば，子癇前症の管理において，ラベタロールと入院を併用した群と入院のみを行った群を比較すると，ラベタロール群で成長遅延が高い傾向が見られた。 しかし、妊娠高血圧症候群の治療におけるメトプロロールの2つの無作為化試験では、活性治療群とプラセボ群の間で出生時体重に差はなかったが4、ヒドラジンと比較すると、メトプロロールは実際、より高い胎児生存率と関連していた5。 また、オクスプレノロールは、ヒドラジンと比較して、出生時体重、帝王切開の少なさ、新生児医療の長期化の少なさに関して、メチルドパより優れている6か同等7であることが分かっている18

一方、妊娠高血圧の女性85人の研究では、アテノロール使用がタンパク尿と入院数の減少に関連していると報告している12。 その後、同じ研究者が行ったプラセボ対照試験13では、慢性高血圧症の妊婦15名を対象に、より早い時期（平均妊娠15.9週）にアテノロールを使用したところ、プラセボ群と比較してアテノロール群の出生体重が有意に低く（2620g対3530g）、SGA児の割合が有意に高くなった。 研究者らは、アテノロールは胎児の成長に悪影響を及ぼし、それは薬剤の投与期間と関係がある可能性があると結論づけた。 ドップラー超音波法を用いた胎児血流速度試験では、アテノロール投与群13名で胎児大動脈および臍帯動脈の脈動指数の増加が認められましたが、対照群であるピンドロール投与群16名ではそのような変化は認められませんでした8。この結果は、アテノロール群では末梢血管抵抗が増加したが、ピンドロールではその固有の交感神経刺激作用により、この変化は生じなかったと推定されます。 最後に、妊娠中のアテノロール投与は、胎盤機能の指標であるヒト胎盤ラクトゲン濃度の有意かつ進行性の低下と関連している。29 したがって、後者の研究は、妊娠初期にアテノロールを投与すると、おそらく胎盤生理機能の障害を通じて有害作用を及ぼす可能性を示唆している。 アテノロールの早期投与による悪影響とは対照的に、妊娠高血圧症候群を対象としたプロプラノロール、アテノロール、12、30 オクスプレノロール、7 メトプロロール4 による前向き研究では、βブロッカーを投与した母親の平均出生体重に差が見られなかったのは、おそらく降圧療法の開始時期が遅い（例えば、平均33.0歳、平均16歳）ことを反映しているのかもしれない。Rubinら30による研究では、妊娠初期にアテノロールを使用した場合（Buttersら13とParanら31による研究のように妊娠20週以前）と比較して、降圧治療の開始が遅い（例えば、平均33.8週）ことを反映していると考えられる。

実際、本研究では、妊娠初期、中期、後期でponderal index値に差は認められなかったものの、妊娠初期にアテノロールを投与された女性で、アテノロールの悪影響（出生時体重やSGA児の発生）がより顕著に現れることが実証されました。 これは、Buttersらの研究13とほぼ一致しており、妊娠初期の軽度の本態性高血圧症にアテノロールを投与すると、出生時体重で評価した場合、成長遅延が生じることが示唆されている。 しかし、本研究で用いられた成長遅延の指標としての妊娠に対する出生時体重の標準値は、主に白人コーカサス人の赤ちゃんに適用されるため、非コーカサス人の集団に適用するには、ある程度の注意が必要である。

本研究は、単一施設に紹介された非選択連続患者を対象としたレトロスペクティブ・コホート研究であるため、紹介や治療の偏りによる制約を受けることになる。 もう一つの限界は、薬効が、Buttersらによる論文13の発表と同時に行われたかもしれない一般産科診療の変更によって混同される可能性があること、そして、我々がラベトロールとメチルドパの使用に戻したことである。 それでも、アテノロール群、他剤単独投与群、無治療群の間で見られた違いを説明できるような、群間配分の偏りの可能性を探すよう努めた。 アテノロール群にインド・アジア系女性の割合がやや多いことを除けば、他に群間における大きな違いは認められなかった。 アテノロール群とその他の群の出生時体重、出生時体長、ponderal indexの差は、民族の違いだけでは説明できず、特に民族は多変量解析の共変量の一つに含まれていた。

結論として、アテノロールは他の単剤療法と比較して子宮内胎児成長に対して悪影響を及ぼすことが判明した。 また、この影響は妊娠初期にアテノロールを投与した場合に顕著になる傾向があった。 したがって、妊娠中の降圧治療を考える場合、特にアテノロールは、他の降圧剤でも十分な血圧コントロールが可能であり、有害事象も少ないことから、避けるべきであると考えられます。 β遮断薬治療の開始時期も子宮内発育遅延の重要な検討事項である。

データ収集の支援と有益な助言をいただいた産科医のD. ChurchillとR. Condieに感謝する。

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