親油性はおそらく潜在的な薬物の最も重要な物理化学的特性で、溶解度、吸収、膜浸透、血漿タンパク質結合、分布、CNS浸透、肝臓など他の組織や器官に分割する役割を果たし、クリアランスの経路に影響を与えている。 LogPはリガンド認識にも重要で、標的タンパク質だけでなく、CYP450との相互作用、HERGとの結合、PXRを介した酵素誘導も重要である。
開発可能性スコアDOIは、最適および準最適な化学空間を定義する4つの異なるcLog P/分子量領域を特定し、溶解性、浸透性、タンパク質結合および3A4阻害スクリーニングデータを用いた回帰モデルから開発可能性スコアを導出します。 MWt <400, cLogP <4 のセクターが最も成功の可能性が高い一方で、MWt >400, cLogP >4 のセクターにも、はるかに低い成功確率ではあるものの、開発可能な分子が含まれていることが指摘されました。
LogPの測定はさまざまな方法で行うことができますが、最も一般的なのは、問題の溶質の一部をオクタノールと水の容量に溶かし、一定時間振ってから、それぞれの溶媒中の溶質の濃度を測定するシェークフラスコ法です。 特に、相中の分子の濃度を迅速に測定する分光学的な方法がない場合、時間がかかることがある。 そこで、高速液体クロマトグラフィーを用いて、より迅速にlog Pを決定する方法があります。 433>
Calculation of lipophilicity
Unually is not practical to experimentally determine the LogP of every compound made (and it may be interest to calculate logP prior to synthesis) and so calculated results are used, there are a number of software tools available both desktop and online (don’t use for confidential compounds).The log P is determined by its return time with similar compound with known log P value doi.
United by the software tools with the log P values doi.
これらのアプリケーションの多くは、サブ構造や官能基に対するフラグメントの寄与を決定するために、既知の値の大規模なトレーニング データセットを使用することによって動作しますが、logP は単純な加法特性ではなく、以下の例に示すように、近接効果、H 結合、電子効果などを可能にする補正用語が必要とされます。
logPを計算するさまざまな方法論は、3つの異なるアプローチに分けることができます。
Atomic (例． “AlogP”, ）& Enhanced Atomic / Hybrid (“XlogP”, “SlogP”)
Fragment（”ClogP”, KlogP, ACD/logP）
Propertyベースの方法（”MlogP”, “VlogP”． 「MClogP」「TlogP」）
原子logPは、各原子がlogPに寄与し、最終値への寄与は純粋に相加的であると見なす。 しかし、アミド中の窒素がアミンやピリジン中の窒素と異なることは明らかで、Atomicは原子の種類を考慮するようにしました。
フラグメント法は、近接効果を考慮するための補正項とともに、サブ構造や官能基のフラグメント寄与を決定するために既知の値の大きなトレーニングデータセットを使用します。
プロパティベースのメソッドは計算量が多く、大規模なデータセットのテストにはあまり適していない傾向がある。
LogD
しかしながら、以下のヒストグラムに示すように、既知の薬剤の大部分はイオン化可能な基を含んでいます。
分布定数であるLogDは、分子の親油性を表すより良い記述子です。 これはLogPと同様の方法で決定できるが、水を使う代わりに、水相を緩衝液を使って特定のpHに調整する。 従って、Log DはpHに依存するので、Log Dを測定したpHを特定する必要がある。 特に興味深いのは、pH = 7.4 (血清の生理的 pH) での log D です。
Marvin などのアプリケーションでは、ユーザーは log D を計算できるだけでなく、以下に示すワルファリンのように pH 分布プロファイルを表示することもできます。
これは、pHが胃の1～3から回腸の7～8に及ぶ、消化管の異なる領域からの吸収について考えるときにも有用です。
LogDに対するさまざまな官能基の寄与については、「LogD contributions of substituents commonly used in medicinal chemistry」DOIが研究されていて、pH = 7.4 の振盪瓶法で収集した数千化合物の実験 LogD 値について一致分子対分析を使用した研究を行っています。 彼らは特定の分子ペアの平均deltaLogD差を報告し、官能基がフェニル環上の任意の位置にある場合の結果を以下に示す。 特に最後の 11 項目は、さまざまな複素環が LogD に与える影響を比較しています。 これらの複素環は、フェニル環の生物学的等価置換としてよく使用されます。
一致した分子ペア (deltaLogD_rad=0) を使用して決定した LogD の違いを Chemaxon 計算 LogD (deltacLogD) を使用して決定した値と比較することは興味深いかもしれないと考えています。 以下に示すように、かなり良い対応が見られます。
Remember トレーニング セットとアルゴリズムはアプリケーションによって異なるので、異なるツールを使用して計算した結果を組み合わせないことが非常に重要です。 より興味深い化合物の修飾は、必ずしも親和性の最大の増加を与えるものではなく、親油性の増加に対応することなく親和性を増加させるものである場合があります。 下の表を見ると、非常に親和性の高い化合物が多数あります。
しかし、IC50 と LogP を比較すると、以下のように LogP と IC50 には非常に明確な相関がありますが、ある化合物は明らかに異なっています。 6-CN置換基は、LogPの増加に対応することなく、親和性を増加させる。
親油性も重要な要素です。血漿タンパク質結合（特にアルブミン）、HERG、CYP相互作用、トランスポーターなどのオフターゲットの負債の多くは、親油性と強い相関があり、ADMET（吸収、分布、代謝、排泄、毒性）特性が低いため、高ログPと開発中に失敗する可能性を関連付ける研究が数多く行われています。 一方、妥当なレベルの親和性を得るためには、一定の大きさと親油性が必要であることはしばしば明らかである。 これらの要件のバランスをとることは創薬における重要な課題であり、化学者はスイートスポットであるMWt 250-500とLogP 2-4をターゲットとすることが提案されている。 このアプローチの結果、低分子量、親油性の低い化合物を優先的にスクリーニングする必要があります。 医薬品化学の最初の焦点は、良質の出発点を選択し、次に最適化プロセスで物理化学的特性のシフトを効果的に制御することであるべきです」
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Finding the sweet spot: the role of nature and nurture in medicinal chemistry DOI
Lipophilic efficiency: the most important efficiency metric in medicinal chemistry DOI
最終更新 2019/01/12