循環器学会は、II型糖尿病とその共通の仲間、メタボリックシンドロームの蔓延に目覚めつつある。 米国では，肥満，高血圧，耐糖能異常，インスリン抵抗性，脂質異常症（豊富なトリグリセリド（TG）リポ蛋白，低濃度のアテローム保護性高密度リポ蛋白，低濃度リポ蛋白小粒子が特徴）の病的な状態が増加しつつある。 高血糖に直面すると、グルコースはタンパク質分子上のリジンというアミノ酸の反応性側鎖と非酵素的なメカニズムで結合する（図）。 この非酵素的な糖化は、一連のよく知られた化学反応を経て、最終的にAGE（advanced glycation end products）と呼ばれる高分子量の縮合物を生成する2,3。 このような反応は、細胞の内外に広く存在し、タンパク質だけでなく、脂質や核酸も化学的に修飾し、その機能を変化させる可能性がある。

参照

研究者は長年にわたってAGE修飾高分子の集積を認識してきた。 しかし、最近の発見により、AGE修飾タンパク質と動脈疾患に関与する細胞の挙動変化との間に新たな関連性が見出された。 Sternらは、細胞表面のAGE受容体（RAGE）2 の特徴を明らかにし、RAGEが内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージといった動脈硬化に深く関与する細胞種の炎症機能を活性化することを示しました。 また、RAGEの関与は酸化ストレスを増大させる可能性があ る。 RAGEはAGEと結合するだけでなく、S100/カルグラヌリンファミリーのサイトカインとも結合するため、RAGEの発現と炎症という、動脈硬化性病変の形成と合併に基本的に関わるもう一つの関連性を示している。 RAGEのシグナル伝達を阻害すると、マトリックスを分解する プロテイナーゼのレベルが低下し、プラークの線維性被膜を保護する重要 な役割を果たす間質性コラーゲンのレベルが上昇することが確認 された。 AGEの形成は、おそらく血糖値と関係があると思われる。 実際、血糖コントロールの指標としてよく用いられるヘモグロビンA1Cは、非酵素的な糖化を受けたタンパク質（ヘモグロビン）を測定し、AGE濃度と相関があることが分かっている。 血糖値を下げる治療を行うと、この指標となる糖化タンパク質が減少する。 血糖コントロールとRAGEのリガンドとの関係を考えると、厳格な血糖コントロールが糖尿病性血管合併症を防ぐと考えるのが自然であろう。 実際、いくつかの臨床試験で、厳格な血糖コントロールが腎症、網膜症、神経障害などの微小血管合併症の発生を有意に減少させることが示されている6-9

しかし、厳格な血糖コントロールが心筋梗塞などの大血管合併症を同様に減らすというもっともな仮説は、これまで臨床的に広く証明されていない。 University Group Diabetes Program（UGDP）やUnited Kingdom Prospective Diabetes Study（UKPDS）など、よく実施された多くの臨床試験で、血糖コントロールと糖尿病大血管症状の間には、たとえ関係があるとしても、限られたものしか見出されていない（表1）6-9 対照的に、多くの研究が、II型糖尿病に伴う脂質異常症や高血圧を標的とする薬理的介入が、そうした患者さんの大血管合併症を確実に軽減できることを一貫して示している。 したがって，血糖コントロールが心臓発作や脳卒中のリスクも低下させることを証明するという目標は，まだ手の届かないところにあるように思われる8，9

臨床試験から、厳格な血糖コントロールは大血管症状よりも微小血管疾患を予防することが示されました。 この格差は複数の要因によってもたらされていると考えられる（表2）。 これまで行われた研究は，心血管イベントの減少傾向を示しているが，統計的有意差には至らないことが多く，この問題に決着をつけるには十分な検出力が不足していたのかもしれない。 実際、UKPDSの糖尿病集中治療群では、心筋梗塞（MI）が16％減少したと報告されている（P=0.052）。 このグルコースパラドックスの可能性にアンダーパワーが寄与しているとしても、現在の抗糖尿病治療はスタチンやアンジオテンシンIIシグナルの遮断などの治療のインパクトに及ばないようである（表1）。

血糖値を下げるために用いられる特定の介入は，大血管のエンドポイントの減少を示せない一因にもなり得る。 いくつかの抗糖尿病治療では，有害な作用が潜在的な利益を打ち消してしまう可能性がある。 一般に、インスリン供給を増加させる介入（例えば、インスリンそのものとスルホニル尿素）は、グルコース利用を改善したりインスリン抵抗性を減少させるものに比べて、心血管系合併症を抑制する効果はあまり期待できないことが証明されている。 実際、UKPDSのあるアームでは、メトホルミン単剤療法により、体重過多のサブグループでMIが39％減少し（P≈0.01）、メトホルミンとスルホニル尿素またはインシュリンを必要とする患者ではこの効果は見られなかった10。チアゾリジン薬（グリタゾン）はインスリン感作薬として非常に有望であり、心血管障害の効果について慎重に臨床評価する価値がある11。

おそらく、糖尿病患者において動脈硬化に関連するエンドポイントに効果がないのは、血糖コントロールの期間が短すぎるか、導入が遅すぎることが原因であろう。 我々は，II型糖尿病における代謝異常は，率直な糖尿病の発症に何年も先行していることを知っている。 したがって、高血糖は、臨床試験で与えられる介入期間ではその害を逆転させるのに十分でないような方法で、時間をかけて徐々に害を及ぼしているのかもしれない。 しかし，スタチン，フィブラート，アンジオテンシンIIシグナル伝達を阻害する薬剤で示されているように，同様の治療期間（3～5年）において，他の介入により大血管イベントを減少させることが可能である。 さらに、脂肪細胞によって産生される腫瘍壊死因子αやその他の炎症性サイトカインは、肝臓でのフィブリノーゲンやプラスミノーゲン活性化因子阻害剤の産生を増加させ、血管壁の止血バランスを血栓症の方向に傾かせる可能性がある。 これらのサイトカインは、肝細胞からC反応性タンパク質を産生させることができる。 さらに、II型糖尿病でよくみられる複雑な脂質異常症のパターンも、動脈の炎症、ひいては動脈硬化を促進する可能性がある。 II型糖尿病患者のLDL値は平均的であることが多いが、LDL粒子の質的異常があることが一般的である。 II型糖尿病に典型的な小さく高密度なLDLは、特に酸化的修飾を受けやすく、その結果、炎症が誘発されやすい。 また、β-超低密度リポ蛋白などのTGを多く含むリポ蛋白は、動脈硬化に関連する炎症性遺伝子の発現を司る転写因子NF-κBを活性化することにより、炎症を誘発する可能性もある15。 このように、糖尿病性血管疾患は多因子からなる複雑な疾患であるため、厳格な血糖コントロールが動脈硬化性疾患の発症を抑制する妨げになる可能性がある。 Bucciarelliらの研究4は、RAGEが粥腫の進行に重要な役割を果たすことを示唆しているが、それでも、糖尿病性大血管疾患の管理には、血糖値への注意だけでは不十分であることを認めなければならない。 実績のある治療法としては、アスピリンによる血栓予防、脂質異常症の治療、米国糖尿病学会が定めた130/85mmHgの血圧目標などがある9。非薬物療法によるライフスタイルの改善は、実際には難しいが、心血管イベントと相関するII型糖尿病の代謝性変数を顕著に改善することができる。 Bucciarelliら4 の研究に代表されるように、エキサイティングで新しい研究の道筋に基づけば、将来の治療対象として「AGE の時代」を期待することができるかもしれません。 グルコースパラドックスに加え、糖尿病の大血管障害エンドポイントを改善する治療法が十分に採用されていないという治療パラドックスに我々は直面しています。 明日の進歩を待ちつつも、糖尿病患者における心血管疾患と死亡の増大する負担を軽減するために、我々は今日、現在の予防ガイドラインをより熱意をもって実行しなければならない」

この論説で述べられた意見は、必ずしも編集者や米国心臓協会のものではありません。

脚注