THE GENETICS OF HUMAN PIGMENTATION-A COMPLEX PUZZLE

Eumelanin and Pheomelaninの生化学はProtaらにより過去数十年にわたって特徴づけられています。 しかし、色素形成の遺伝学について我々が学んだことのほとんどは、ヒトやMus musculus（ハツカネズミ）、Drosophila melanogaster（ショウジョウバエ）などのモデル系におけるまれな色素形成異常の分子遺伝学的研究によって得られたものである。 すなわち、皮膚や毛髪に影響を与えない虹彩の色素脱失を引き起こす単一の遺伝子座と、すべての組織で色素を減少させる多面的な遺伝子である（Brues 1975年）。 例えば、ヒトの眼皮膚アルビニズム（OCA）形質の解剖から、多くの色素欠損はTYR遺伝子の病変によることがわかり、その結果、チロシナーゼ（TYR）陰性OCAとして指定された（Oetting & King 1991, 1992, 1993, 1999; Albinism database, as of this writing located at www.cbc.umn.edu/tad/). 実際、ヒトのメラニンの生成、分布、および代謝に関与していると考えられる遺伝子産物は20数種類（著者によっては、40種類にも上る）ある。 これらの産物は、基質利用性（チロシンおよびDOPAレベル）、遺伝子産物の転写、沈着、シグナル伝達経路に関わる受容体-リガンド相互作用、およびメラノソームの移動挙動のレベルで機能している（図9-1を参照）。

TYRはユーメラノソームとフェオメラノソームの両方に存在し、メラニン生合成の律速段階を触媒するので、人間の虹彩、皮膚、髪が色素沈着する程度がTYRメッセージレベルの振幅とよく相関していることは興味深い（Lindsey et al.2001）。 ユーメラノソームには、TYRP1やDCTなど他のTYR様タンパク質も存在するが、これらはフェメラノサイトには存在せず、ユーメラニンの生成には関与するがフェオメラニンの生成には関与しないと考えられている（図9-1を参照）。 OCA2遺伝子産物はどちらのタイプのメラノソームにも存在し、メラノソームの内腔内で適切なpH条件を確立するのに必要であると考えられている（Ancans et al.2001、Puri et al.2000）。 MC1Rは、α-メラノサイト刺激ホルモン（αMSH）や副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）などのプロオピオメラノコルチン（POMC）由来のペプチドホルモンと相互作用する7パスGタンパク質結合膜貫通型受容体をコードしています。 MC1Rは、ペプチドホルモンと結合すると、cAMPのレベルを変化させることにより、pHを介した真皮形成と褐皮形成の切り替えを制御すると考えられています（詳しくは後述します）。 メラノソームを吸収したケラチノサイトは、これらのペプチドホルモンの産生を介してフィードバックコミュニケーションを行うと考えられている。

これらの遺伝子の転写、そして最終的には発現は、小眼球関連転写因子（MITF）の制御下にあり、メラノソームの樹状突起での輸送は、ミオシン5A（myosin 5A）やAP3D1（βadaptin 3D1 ）などのミオシンが介在している。

色素変異体の研究により、遺伝子の小さなサブセットがマウスやヒトの破滅的な色素欠損（眼皮膚アルビニズム、OCA）に大きく関わっていることが明らかになったが、最近まで、これらの遺伝子に共通する一塩基多型（SNP）がユーメラニン／フェオメラニンや色素の表現型の自然変異に寄与するか（あるいは関連するか）どうかは不明であった。 ヒトの色素沈着に関する初期の遺伝学的研究は、連鎖スキャンと候補遺伝子関連付けの手法に焦点が当てられていた。 例えば、虹彩の色については、茶色の虹彩遺伝子座がOCA2およびMYO5A遺伝子を含む区間に局在し（Eiberg & Mohr 1996）、毛色については、MC1R遺伝子における特定の多型が比較的孤立した集団において赤毛および青色の虹彩色と関連していることが示されている（Flanagan et al.2000; Koppula et al.1997; Robbins et al.1993; Schioth et al.1999; Smith et al.1998; Valverde et al.1995 ）。 ASIP多型は褐色の虹彩と髪の色の両方に関連すると報告されている（Kanetsky et al.2002）。

しかし、これらの対立遺伝子の浸透率は低く、一般に、それらはヒト集団内の虹彩色の全体の変動の非常に小さな量しか説明できないと思われる（Spritz et al.） 実際、最近まで、単一遺伝子の研究は、人間の色素形成形質の複雑な遺伝学を理解するための健全な基礎を提供するものではありませんでした。 ほとんどのヒトの形質は複雑な遺伝的起源を持ち、質的にも量的にも複雑である（全体が部分の総和よりも大きいことが多い）ため、遺伝的複雑性、例えば、多因子性及び／又は優性及びエピスタティック遺伝分散の相知の構成要素を尊重した、革新的なゲノムに基づく研究デザイン及びイン・シリコで遺伝データをスクリーニングする分析方法が必要である。

マウスやヒトのアルビノ変異体の研究から得られた豊富な色素形成遺伝子候補は、自然の色素形成表現型の変動を解明し始めるための出発点となるものである。 しかし、これらの遺伝子に焦点を当てた研究は最近まであまり実を結んでおらず、一般的に適用できる単純でわかりやすいパズルのピースを提供するというよりも、形質の複雑さや組織ごとのメカニズムの違いを浮き彫りにしている。 例えば、TYRはメラニン生成の律速段階であるが、OCA表現型の複雑さから、TYRだけが色素形成に関与する遺伝子ではないことが明らかになった（Lee et al.1994）。 ほとんどのTYR陰性OCA患者は完全に色素沈着しているが、暗虹彩アルビノマウス（C44H）とそのヒトIB型眼球皮膚は、虹彩以外のすべての組織で色素の欠乏を示す（Schmidt & Beermann 1994年）。 他の多くのTYR陽性OCA表現型の研究により、TYRに加えて、眼皮2（OCA2）（Durham-Pierreら1994、1996；Gardnerら1992；Hamabeら1991）、チロシナーゼ様タンパク質（TYRP1）（Abbottら1991；Boissyら1996；Chintamaneniら1991）があることが分かってきた。 1991）、メラノコルチン受容体（MC1R）（Flanagan et al. 2000; Robbins et al. 1993; Smith et al. 1998）、およびアダプチン3B（AP3B1）遺伝子座（Ooi et al. 1997）、ならびに他の遺伝子（Sturm et al. 2001によるレビュー）がヒト虹彩色素形成に正常に必要である

状況は毛および皮膚色素形成に関しても同様に複雑である。 多種多様な哺乳類におけるこれら3つの組織型のそれぞれについて、TYR類似体が中心的に重要であるが、動物における色素形成は、TYRや他の単一のタンパク質産物または遺伝子配列の単純なメンデル的機能ではない。 実際、ヒトや様々なモデル系における色素形成形質の伝達遺伝学の研究によると、可変色素形成は複数の遺伝的要因の機能であり、その相互作用は非常に複雑であるようである（Akeyら、2001；Bitoら、1997；Boxら、1997、2001a；Brauer & Chopra 1978；Sturmら、2001）。 例えば、ヒトの毛色（Sturm et al. 2001）とは異なり、哺乳類の虹彩の色決定にはわずかな優勢成分しかないようであり（Brauer & Chopra 1978）、皮膚、毛、虹彩の色の間には特定の集団内または集団間の相関がほとんど存在しない。

これらの観察から、様々な組織における色素の遺伝的決定要因は別個であり、これらの決定要因は世界の集団における分布を形成した共通の系統的および進化的な力を受けてきたことが示唆される。 ショウジョウバエでは、虹彩の色素沈着異常はメラノサイトの様々な細胞プロセスに寄与する85以上の遺伝子座の変異に起因するとされているが（Lloydら 1998; Ooiら 1997）、マウス研究では、脊椎動物の色素沈着に優先的に影響を与えるのは約14の遺伝子であり（Strum 2001でレビュー）、TYRや他のOCA遺伝子の異なる領域は異なる組織での色素沈着を決定する機能的に異なることを示唆している

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