運動中の左室不全患者では、肺血管圧が正常者より顕著に上昇する1，2． 実際、静脈還流量、全身動脈圧、カテコールアミン濃度、中心血液量の増加、および心拍数の増加や拡張期の短縮による心拍出量の増加に心臓が追いつかないために、運動中早期に左心室は著しく拡張する1。 したがって、肺血管から肺間質への体液の漏出は、経毛細管液圧の上昇に応じて亢進する可能性がある。 肺血管外液の量は、肺毛細管液の濾過と肺間質からの液除去のバランスの関数である3,4。経毛細管液圧の増加による運動誘発性肺水腫発症の可能性は、行った運動のレベルおよび心不全の重症度により異なる5。 運動終了後、運動による肺水腫の増加を除去する時間は、運動による圧力上昇の反転と運動中に蒸散した体液の量に依存するはずである。 より重症の患者では、より長時間の回復が行われるはずである。 この仮説を検証するために、我々は、HF患者とマッチさせた健常者の運動前、運動2分後、1時間後に、一酸化炭素拡散能（DLco）とその成分、特に特定の膜コンダクタンス（Dm）を測定した。 我々の目的は、HFでは正常対照者と比較して運動後に膜コンダクタンス（Dm）が低下しているか、また低下している場合、その低下がHFの重症度と関連しているかどうかを明らかにすることである。

方法

研究集団

慢性HF患者30人と健康ボランティア10人が研究に参加した。 患者は当院のHFユニットで定期的にフォローアップされているHF患者コホートに属していた。 すべての被験者は，以前に当研究室で心肺運動負荷試験（CPET）により評価されていた。 慢性心不全患者の研究参加基準は、NYHAクラスIIまたはIII、最適化された個別治療、少なくとも2ヵ月間安定した臨床状態（浮腫、体重、尿量が安定していないこと）、CPET実施可能、肺塞栓症、心臓弁膜症、重症閉塞性肺疾患、重大末梢血管疾患、運動誘発狭心症、ST変化、重症不整脈がないことであった。 心不全患者を以下の基準でグループ分けした。 (1) 周期的呼吸（PB）、換気、V̇o2、V̇co2およびガス交換比の運動誘発性周期的振動の存在として定義、 (2) 重症HF、ピークV̇o2 <15 mL – min-1 – kg-1で振動ガス交換なしのHF患者として定義、 (3) 中症HF、ピークV̇o2 15から20 mL – min-1 – kg-1のHF患者として定義した。 ピークV̇o2 >20 mL – min-1 – kg-1の患者は研究に含まれなかった。 病院関係者と患者の親族からなる健常者が対照となった。 全員、当研究室でのCPETの経験があった。 被験者の特徴を表1に示す． 左室駆出率は心エコーで評価した（表1）。 本研究は地元の倫理委員会により承認された。 すべての被験者が書面により研究参加に同意した。

Lung Diffusion

すべての被験者は、一息一定呼気流法（センサーメディックス2200）で測定したDLcoを含む標準肺機能検査で評価された6。 この目的のために、被験者は0.3%のCH4と0.3%のCOを含み、それぞれ20%、40%、60%の3種類の酸素分率を持ち、窒素でバランスを取った混合ガスを吸入した。 呼気O2，CO2，換気量（V̇e）は一呼吸ごとに測定した。 また、12誘導心電図を記録し、そこから心拍数を求めた（V-Max, Sensor Medics）。 患者は最大限のテストを行うよう強く勧められたが、症状が重くなりサイクリングを中止する必要がある場合は患者が判断した。 テスト終了後、患者には運動を中止するきっかけとなった主な症状を記入してもらった。 具体的には、胸痛、疲労、呼吸困難について質問した。 試験中の作業速度の上昇率は、患者さんの臨床状態やこれまでの試験結果に基づいて決定しました。 運動量のピークを≒10分で達成することを目標とした。 試験時間が＜2635＞12分または＜6113＞8分であった場合、必要に応じて作業速度の増加を調整し、翌日に試験を繰り返した。 ピーク時の運動量は、最高V̇o2が達成されたものとした。 嫌気性閾値は、V̇co2 vs V̇o2の等尺プロットからVスロープ解析で測定した8。嫌気性閾値は、換気等量（V̇e/V̇co2が一定でV̇o2の増加）と潮末圧力（潮末Pco2一定で潮末Po2増加）により確認された。 V̇o2/仕事量の関係は、仕事量増加に対する V̇o2 の反応の時定数を考慮し、最初の 45 秒間の仕事量増加を除去した後、ランピング期間中に全運動を通して評価した9。V̇e 対 V̇co2の傾きは、負荷運動開始から等カプニック緩衝期終了までの V̇e と V̇co2間の線形関係から算出した。 579>

CPET Constant Work-Rate Protocol

Constant Work Rate CPETも実施された。 コンスタントワークレートCPETのワークレートは、ピーク運動と無酸素性閾値のほぼ中間のV̇o2を与えるものを、以下の式により選択した。

ここで、WRcは一定仕事率テストの仕事率、PeakWRはピーク運動仕事率0.75×ランプ仕事率/分、ATWRは嫌気性閾値仕事率0.75×ランプ仕事率/分、0.75は仕事率の上昇に対するV̇o2の平均計算時定数を分単位で示しています 9. 579>

試験デザイン

1日目

すべての被験者に、慎重な臨床評価、安静時肺機能評価、DLco測定の学習セッションを実施した。 その後、HFの重症度に応じて患者をグループ分けし、2日目に使用する一定作業量プロトコルの作業量を算出するためのデータを得るために、各被験者にCPET with rampプロトコルを実施した

2

患者には10分間のCPET一定作業量プロトコルを実施した。 DLco、Dm、Vcは、CPETの前にサイクルエルゴメーターに座った状態で、2〜8分後（2分後または「早期」と呼ぶ）、1時間後に測定された。 3回のFio2テストでのDLco測定値が、1/DLcoとFio2の間の理論的な3点線形解析に適合しない場合、測定が繰り返された。

統計解析

報告されたデータは平均±SEMであった。 グループ内およびグループ間の差はANOVAで評価し、適宜、対応のないまたは対応のあるt検定で評価した。 0からの差は差分分析で評価した。

結果

2人の患者が呼吸困難のために運動を中止したが、他の中止理由はすべて疲労によるものだった（運動による胸痛の患者は調査から除外された）。 CPETランププロトコルの結果を表2に報告する。 HFの重症度はPB患者で最大、中等度HF患者で最小であった。 ピークV̇o2、嫌気性閾値におけるV̇o2、および到達ピーク仕事率はPB患者で最も低く、HFの重症度が低いほど漸増し、健常者の正常値となった（Table 2）。 10-13

ΔV̇o2/Δwork rateの関係も同様にPB患者の最低値から正常者の9.9 mL – min-1 – W-1と漸次増加した． ピークV̇o2とは独立した強力なHF予後指標であるV̇e対V̇co2の傾きは、PB患者で著しく高く、重症HF患者では高くなるが程度は小さく、中等症HF患者と健常者では正常であった（表2）。 一定仕事率運動の仕事率は、重症度が高いほど低くなった（表3）。

定作業速度CPETは、7人の患者（PB患者2人、重症HF患者3人、中等症HF患者2人）を除くすべての患者で、プログラム通り10分間続いた；これらの患者では、定CPETは少なくとも8分続いた。 定常運動終了時に到達したV̇o2（表3）は、rampプロトコル（表2）で測定したピークV̇o2とほぼ等しかった。

定常運動からの回復初期（2～8分）および後期（1時間）では、DLcoには大きな変化がなかった。 正常者は運動後すぐにDLcoが増加した（図2）。 Dmは、健常者とは対照的に、すべてのHF被験者で運動直後に減少した（図3）。 この減少はPB患者で最も顕著であった。 1時間後では、DmはPB患者のみ低いままであった（図3）。 Vcは運動直後から全群で増加し、中等度HF患者でより大きく増加した（図4）。 運動後1時間では、PB群のみVcが上昇したままであった（図4）。 運動直後、Dm/Vcは全HF群で低下したが、健常者では変化なし（図5）。 運動直後のDm/Vcの減少は、PB患者で最も大きかった（P<0.02 vs 中等度および重症のHF患者）。 Dm/Vcは回復1時間後でもPB患者でのみ低下したままであった（図5）。

考察

拡散能力の膜成分における変化として評価した運動誘発肺水腫の物理的証拠はHF被験者およびより大きくはPB患者のHF患者で存在している。 肺水腫液の完全な再吸収は、運動を行ったPB患者のDmとDm/Vcが運動前のレベルに戻るのに1時間以上必要であるらしい。 正常者は運動後のDmやDm/Vcの低下を生じない。

HF患者はピークV̇o2または運動誘発性PBの存在によってグループ分けされた。 後者のグループは、(1)高いNYHAクラス、(2)低い安静時DLcoおよびDm、(3)低いピークV̇o2および嫌気性閾値でのV̇o2、(4)低い達成作業速度、(5)低いΔV̇o2/Δ作業速度関係、(6)V̇E vs V̇co2 slopeといったいくつかの所見が示唆する通りより重度のHFであることがわかった。 ニューヨーク心臓協会分類は長年にわたり臨床医学で最も使用されているHF分類であるが、16 HF予後の他の生理学的指標は、ピークV̇o2、嫌気性閾値におけるV̇o2などの運動能力との相関が認められてきた。 10-13 ΔV̇o2/Δwork rate relationship（末梢筋への酸素供給効率の指標）、最後に、無負荷サイクリングから換気補償点までのV̇e対V̇co2の傾き（換気効率の指標）である。14-17-21

肺水腫を誘発するために、すべての被験者に10分間を想定した高作業量でのCPETを一定時間行ってもらうことにした。 実際、選択された仕事量は嫌気性閾値とピーク運動の間であった。 ほぼすべての被験者がこのレベルで10分間の運動を行った。 579＞＜9636＞激しい運動の直後、健常者ではVcとDmの増加によりDLcoが増加したが、後者は傾向的なものでしかなかった。 HF患者では運動直後からDLcoは変化しなかった。 このことは、慢性肺疾患患者やエリートアスリートと異なり、安定したHF患者や健常者では運動中にヘモグロビンの脱飽和がほとんど認められないという事実と一致している21。このことは、重症HF患者でも記録されている22。 (1）Dmの減少が比較的小さい、（2）赤血球の肺通過時間が遅い、（3）Vcが増加する、などである。 実際、HFではDmの減少に伴ってVcが増加するため（図4）23、DLcoは一定に保たれる。 運動によるVcの増加は、おそらく肺血管のリクルートメントによるものである23。 運動誘発性PBと重症HFの被験者では、運動1時間後にDLcoの有意な減少が観察された（図2）。 これは、回復初期の測定と比較して、Vcの上昇が小さく、Dmの低下が持続したためである。

慢性HF患者では、DLcoとDmの低値および治療によるそれらの変化は、肺胞-毛細管液量と関係がないと考えられる24。一方、運動による急性かつ短期間のDmおよびDm/Vcの低下は、運動中の肺水腫形成と関係があると最も考えられる。 実際、肺水腫形成時の体液蓄積は、体液の濾過と除去の間の不均衡によって引き起こされる進行性の現象である。 初期には、体液は気管支、細動脈および細静脈を取り囲むより柔軟な間質区画に蓄積される。 DmとDm/Vcの変化は、健常者は10分間の激しい運動で肺水腫を起こさないが、HF患者は通常肺水腫を起こすことを示唆している。 また、運動による肺水腫の発生傾向は、PB患者においてより大きいようである。 PBを有するHF患者は、Starling曲線の下降辺縁で機能していると考えられるため、運動によって静脈還流が増加すると、肺毛細管圧の上昇および運動誘発性肺水腫をより受けやすくなると提案されていた2

運動誘発性PB患者は、回復時に肺水腫を比較的ゆっくりと再吸収するので、1時間後でもDmは減少したままであったと考えられる。 このことは、PBを有するHF患者は最も重症のHF患者の一つであり、運動後に長期の観察が必要であろうという広く支持されている見解を支持するものである。 26

結論として、我々はHF患者においてDmおよびDm/Vcが高強度の運動後に一過性に減少するが、対照群では減少しないことを見いだした。 この肺胞-毛細血管関門を通過するコンダクタンスの低下は、運動誘発性肺水腫の発症と一致する。 この減少は一過性であったが，運動誘発性PBまたは振動性呼吸パターンを有するHF患者において最も顕著であり，より長く持続した。 E-mail

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