モービリウィルスは伝染性の高い病原体で、未発生集団における様々なアウトブレイクの原因となる（Pfeffermann et al, 2018）． Mononegavirales目、Paramyxoviridae科に属し、非セグメント化、線形、負の鎖のRNAゲノムを特徴とする（Lamb and Parks, 2013）。 モルビリウイルスは、ヒト（麻疹ウイルス）、肉食動物（イヌモルビリウイルス旧イヌジステンパーウイルス）、牛（リンダーペストウイルス）、イルカおよびイルカ、および他の野生生物絶滅危惧種を含む広範囲の宿主において、中程度から重度の呼吸器、胃腸、免疫抑制、および／または神経疾患を引き起こすことで区別されています（Lamb and Parks、2013；Martinez-Gutierrez および Ruiz-Saenz, 2016）。

麻疹ウイルス（MeV）とイヌモービルウイルス（CDV）は、このファミリーの中で最も伝染力の強いウイルスと考えられている（De Vries et al, 2015）、CDVの高い伝播可能性だけでなく、その種を超えた伝播可能性のために、世界の保健、および保護主義者の当局は、絶滅危惧種の保全に対するCDVの役割と動物からヒトへの「ジャンプ」の可能性について大いに懸念している（Terio and Craft, 2013; Ohishi et al, 2014）。 家庭犬はCDVの主な宿主であり、他の哺乳類のリザーバーとも考えられるが（Suzuki et al., 2015; Duque-valencia et al., 2019）、CDVの生態に基づけば、ヒトも潜在的なターゲットに転じる可能性もある（Cosby and Weir, 2018; Rendon-Marin et al, 2019）。

CDVのヒトへの伝播の潜在的リスクを理解しようとすると、すべての既存の証拠を収集する必要があり、イヌ集団におけるこの薬剤の起源と伝播の研究は、このプロセスを理解するための重要な鍵を提示する可能性があります。 最近、International Journal of Paleopathologyに掲載された論文は、CDVの進化的起源に関する議論を呼び起こした。 その論文では、CDVは、南米植民地時代にMeVがイヌに感染し適応した後、南米でパンデミック病原体として発生したと結論づけている。 この結果は、バージニア州ウェイアノーク旧市街遺跡から出土した96頭のプレコロンビアの犬（750-1470CE）の古病理学的分析と、歴史的報告、分子解析、モルビリウイルス疫学を総合して採用した学際的アプローチにより得られたものである（Uhl et al, 2019）。

注目すべきは、植民地化期以降、アメリカからの在来犬集団はほぼ消滅し、ヨーロッパやユーラシアの犬が大陸に導入され、そのアメリカの先住犬の遺伝的背景はほとんど残っていないことである（Ni Leathlobhair et al.，2018）。 また、「未知の」病気も持ち込まれた可能性があり、新しい病原体の起源を追跡することが難しくなっていることも考慮すべき重要な要素である。 さらに、特に植民地化期には、家畜犬や人間集団にまで人工的な選択圧がかかり、病気の発生率が高まり、それによって遺伝的変異が制限された可能性もある（Ostrander et al, 2017）、ひいては病原体に対する効果的な反応の低下を意味し得る。

これらの「新しい」病原体／疾患のうち、CDVは1746年にAntonio de Ulloa y de la Torre-Giral によってキト地域と南米の他の地域で犬に影響を及ぼす疾患として初めて記述され、その後すぐにヨーロッパで報告された。 CDVは1760年にスペインで記録され、マドリッドで1日に900人が死亡し、3年後の1764年と1770年にはそれぞれイギリスとイタリアに到達している（Blancou, 2004）。 その後、1800年代初頭にEdward Jennerによって、成犬に比べて子犬がウイルスに感染しやすく、感受性が高いことが報告された。 彼は、その感染性をMeVのそれと比較し、生存者がその後の感染から保護されることを発見した（Jenner, 1809; Nambulli et al., 2016）。

簡単に言えば、15世紀にヨーロッパの開拓者が到着後、アメリカの先住民は、ヨーロッパで一般的になっていた病原体に事前にさらされなかったため、新規感染症は間違いなく植民地の最も悲惨な結果となった（Walker et al.、2015）。 したがって、複数の麻疹の流行は、アメリカの先住民族を荒廃させた（Walkerら、2015年、Nambulliら、2016年）。 Uhlらは、古病理学的、歴史的、分子的、疫学的証拠の混合アプローチを介して、アメリカ先住民の集団における深刻なMeVの流行が、南米の都市環境の大規模な家庭犬集団へのMeVのジャンプと常在CDVとしての適応を促進したと報告している（Uhlら, 2019）。 また、その南米の犬への適応から数年後の1760年にCDVがヨーロッパに運ばれ、当初は高い死亡率を伴う広範な伝染病を誘発した後に風土病となったことが史料から証明できる（Jenner, 1809）。

しかし、進化予測に関連する分子系統学と、最も新しい共通祖先までの時間（tMRCA）は、1880年代の米国におけるCDV起源（95％最高事後密度、1858-1913）（Panzera et al, 2015）、これは18世紀のヨーロッパにおけるウイルスの記述と明らかに矛盾している。 この仮説に至った配列解析は、バイアスがかかっており、この分子系統学的再構築に使用された配列の利用可能性が限られているため、慎重に検討する必要がある。 さらに、CDVや他のモルビリウイルスのウイルスRNAゲノムの脆弱性により、多くのオリジナルの祖先配列が失われている。 これらのことから、RNAウイルスに対する現在のtMRCA計算の有用性が疑問視されている（Sharp and Simmonds, 2011; Nambulli et al, 2016）

Uhlらによると、CDVの祖先の配列が失われた。 morbillivirusは「旧大陸」で紀元前376年頃に牛から発生した可能性があり（図1）、動物の家畜化は種を超えた事象に大きな影響を及ぼし、おそらくMeV出現の起点をAC約900年に遡る（Uhl et al, 2019）。 現在のCDV系統の再構築とは逆に、MeVの分岐は、リラックスクロックベイズ系統解析によって強く支持されている。 MeVとリンダーペストウイルスとの分岐時期は、およそ11世紀から12世紀に起こったことが示されていた（Furuse et al.、2010）。 また、ブラジルのコウモリの中に CDV や PDV に近縁なモルビリウイルス (DrMV) が存在することから、CDV と DrMV は共通の南米祖先を持つのではないかと推測され (Drexler et al., 2012)、CDV の南米起源説が間接的に支持されることになった。 犬モルビリウイルス（CDV）の進化的な感染経路の可能性を模式的に示したもの。 参考文献は本文を参照。

CDVの分岐の地理的起源と日付の認識論的および/または科学的意味を超えて、種間伝播、動物保護、および人獣共通感染症の可能性に関するCDVの現在の影響をよりよく理解するために明らかにしなければならない重要な手掛かりがある（図1）。 単一宿主（ヒト）によって維持されるMeV感染とは異なり、CDVは膨大な数の肉食・非肉食種で感染／疾病を引き起こすプロミスキャスな病原体であることが広く証明されていることは明らかである（Martinez-Gutierrez and Ruiz-Saenz, 2016）。 このプロミスキューティは、CDVヘマグルチニン（H）が単核細胞のSLAMや上皮細胞のネクチン-4などの宿主細胞受容体と相互作用する能力だけでなく、上記の受容体の種間配列が類似していることに起因している（Rendon-Marin et al.、2019）。 海産哺乳類を含む哺乳類SLAM受容体間のアミノ酸類似度は＜5731＞80％であり（Ohishi et al., 2014）、種を超えた伝達の結果を裏付けている。 また、ヒトのネクチン-4はCDVのin vitro受容体として機能しうるため、ヒト、マウス、イヌの間でネクチン-4の配列に種差がない（Noyce et al., 2011）。

異なる非ヒト霊長類のCDV自然発生により、ヒトへのCDV感染の可能性について懸念されている（吉川ら、1989、孫ら、2010、Qiuら、2011、坂井ら、2013a）。 CDVサル株は、ウイルス侵入にヒトネクチン-4を利用する能力を内在しており、それらのサルCDVは、ウイルスHタンパク質への最小限のアミノ酸変更により、ヒトCD150（SLAM）受容体を利用するように容易に適応するという報告がある（Bieringerら, 2013; Sakaiら, 2013b）。 しかしながら、MeV免疫の存在下でのカニクイザル（Macaca fascicularis）のin vivo実験CDV感染に基づいて、マカクはCDVチャレンジから部分的に交差防御された（De Vriesら、2014年）。 このことは、CDVは霊長類に容易に感染するものの、MeV免疫が保護的であり、CDV感染が自己限定的である可能性を示唆しています。 この結果をヒトに移すと、ワクチン非接種やワクチン失敗により交差防御的なMeV免疫がない人（Haralambievaら、2015）、あるいは撲滅後の可能性のある時代にワクチン接種がないためにCDV感染のリスクがある（Holsmannら、2016）

「新興ウイルス」は動物からヒトへのウイルスの種間感染を経て生じるとされている（Wolfeら、2007）。 構造的およびバイオインフォマティクス的な新規の研究は、タンパク質配列におけるたった1つのアミノ酸の変化が、ヒトと反芻動物などの2つの異なる宿主間で細胞受容体を使用する際の制限を克服するのに十分であることを示唆している（Abdullah et al.、2018年）。 試験管内のCDV Hタンパク質におけるユニークな変異は、この病原体がヒトSLAM受容体を発現する細胞に感染することを可能にする（Otsuki et al.、2013）。 さらに、CDVがMeVから進化したという仮説を受け入れると、祖先である「ジャンパーウイルス」が地球上の時間から消えていたとしても、他のモデルで以前に示唆されたように、ウイルスとヒトの両方が連続的に進化するため、CDVの子孫が人間に再感染できる可能性がある（Emerman and Malik, 2010）。

さらに、Uhlらが提示した最も興味深い結果の1つは、CDVとMeVの両方の遺伝子がヒトのコドン使用バイアス（CUB）に最適化されていることで、ウイルスまたはその祖先（おそらくMeV）が当初ヒトに適応していたため、CDVコドン使用は犬のCUBよりも人間のCUBにより近いことが示唆された（Uhl et al, 2019). CUBとは、ある同義コドンが他のコドンよりも頻繁に使用される現象であり、この好みが種内および種間でどのように変化するかを指す（Behura and Severson, 2013）。 RNAウイルスでは、ウイルスが宿主のtRNAに完全に依存しているため、コドン使用は選択下にあり、ウイルスが宿主のコドン使用と一致することでバイアスが生じる（Jenkins and Holmes, 2003）。 他のRNAウイルスで報告されているように、複製速度と宿主への適応を促進するために、進化は時に宿主のコドン使用法に一致するウイルスを好むことがある（Goni et al.2012; Lauring et al.2012; Di Paola et al.2018; Freire et al.2018）

最後に、我々はCDVの可能な動物由来シナリオでは他のいくつかの要因も考慮しなければならないと主張したいと思う。 MeVとCDVの交差中和は古くから認識されており（Brown and Mccarthy, 1974），この前提は，受動的母性免疫がCDVワクチン接種にしばしば干渉する年齢でMeVワクチンを用いて子犬をCDVから保護した半世紀以上前から存在する（Baker et al.） それでも、市販のCDV/MeV二種ワクチンの使用は、母体免疫が存在する場合のワクチン接種に推奨されており、このワクチンは、ヒト以外の霊長類の臨床麻疹病に対して有用である（Christeら、2019年）。 したがって、MeV群衆免疫が、犬や野生動物を介した感染によるCDVジャンプやヒトへの再適応の可能性を回避していると推測される。

Conclusion Remarks

ウイルス病原体の進化と起源は簡単に研究できるものではなく、今後は、ヒトに対して新たに考えられるウイルス脅威の理解やおそらく予測には多角的アプローチが必要であると思われる。 CDVのようなウイルス性病原体は，その特異な生物学的性質から，種間変異や人獣共通感染症の可能性を理解する上で，ヒトに極めて近いユニークなモデルとなっている。 従来の分子系統学的研究や古病理学的研究に加え、研究者はCDVの起源や、種間ジャンプに必要なウイルスと宿主の現在の条件を研究するために、異なるアプローチを採用しなければならない。 構造バイオインフォマティクスや古生物学的研究などの計算論的手法の導入は、予測や予防に役立ち、少なくとも、配列データだけでなく、構造や機能もこの目的のための重要な情報として考慮し、異なる視点からこの新興、そしておそらく人獣共通感染症の理解を深めることができるかもしれない。

資金援助

この研究は、Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación-COLCIENCIAS Grant No.123171249669からJR-Sの資金援助を受けています。

利益相反声明

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する

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