Introduction

多発性骨髄腫（MM）は、骨髄におけるクローン性形質細胞の増殖、血液または尿中の単クローン蛋白、および関連臓器機能不全を特徴とする新生物形質細胞疾患である（1）。 MMは、血液の悪性腫瘍の中で2番目に頻度が高く、新生物疾患の〜1％、血液がんの13％を占めます（1, 2）。 過去数十年間、MMは世界的に死亡者数を増加させてきました。 しかし、MM の疫学および疾病負担に関する情報は、特に発展途上国においては限られていました（3）。 世界の3つの高発生地域は、北米、オーストラリア、および西ヨーロッパで、発生率は10万人年当たり3～6人、5年有病率は人口10万人当たり7～14人である（3-5）。 これまでの研究で、アジア人は白人より発症率が相対的に低いことが示されています(1, 6)。 日本および韓国の研究で報告された発症率は、それぞれ10万人年当たり2.0および1.5であり、対応する5年有病率は、それぞれ人口10万人当たり5.4および3.9でした（4, 7）。 しかし、中国におけるMM統計の疫学研究は一貫していなかった。 中国の台湾で行われた 3 つの連続した研究では、日本や韓国に近い数値が示されましたが（8～10）、 中国本土の結果は、はるかに低い数値を示しています（4、11）。 しかし、既存の研究は、単一の都市のみを対象としていたり（11）、MM、悪性免疫増殖性疾患、 及び特定の他のB細胞リンパ腫の複合転帰に基づいて率を計算していたり（4、11）します。 さらに、中国本土の異なる性別、年齢、および地理的グループ間の割合を推定する、さらなる疫学的研究はなかった。

この研究は、中国本土におけるMMの有病率と発生率の最近の推定値を提供し、性別、年齢、および地理的グループ間のパターンを調査するために行われた。

材料と方法

研究集団

本研究のデータは、23省（中国の都市人口の約58.5%）の～0.5億人の住民をカバーする全国代表的な集団で、2012年1月1日から2016年12月31日までの全国医療保険データベースからのものである。 MMの入院患者を特定するために、個人の疾患診断の詳細情報を必要とした。 国際疾病分類（ICD）コードや疾病診断文の情報がない都市は除外された。 最後に、8 つの省は、報告政策上の免除（福建省とチベット）、1 種類の保険しかカバーしていない（天津）、情報がない、または 重要な情報、例えば、主診断に関するデータ報告異常の問題がある（北京、上海、四川、寧夏、河北）ため対象外とした。 中国都市部には、都市部の勤労者・退職者を対象とした都市従業員基本医療保険（UEBMI）と、正規雇用のない都市住民を対象とした都市居住者基本医療保険（URBMI）という、主に2つの医療保険制度がある。 2016年まで、都市住民のUEBMIとURBMIのカバー率は最大で95％に達していた(12)。 UEBMI と URBMI のデータベースからの請求情報を使用した。 この研究のためのすべての請求記録は匿名であった。 本研究プロトコルは、北京大学健康科学センターの倫理審査委員会（IRB.No：IRB00001052-18012）に承認され、同意要件を免除された。 研究のフローチャートは、図1

Data Collection for the UEBMI and URBMI

Medical records will be kept in the database as long as patients provided the national insurance card for the medical service, no matter how much the patient finally paid. UEBMIとURBMIの両データベースは、一般に都市レベルで毎月更新されていた。 各健康状態の入院患者は、主診断（疾病診断のテキストまたはICDコード）に基づいて識別された。 自然言語処理が適用され、テキストまたはコードが、権威ある臨床家によって定義された潜在的なMMの辞書で正規化された。

MM 症例の識別

MM は、ICD-9（203.0）, ICD-10（C90.051, C90.002, C90.001, and C90.003+), ICD for Oncology, 3rd edition (ICD-O-3) morphologic codes (9732/3), and medical terms in Chinese including Kahler’s disease, multiple myeloma, myelomatosis, plasma cell myeloma, and myeloma kidney disease……を用いて定義した。 MM患者を見逃す可能性を最小限にするため、「203.0」「C90」「9732」「カーラー」「骨髄腫」「骨髄腫」をキーワードに、ファジーストリングマッチング手法で比較的緩いMM患者候補の抽出アルゴリズムを構築した。 その後、MM 患者と思われる各患者の診断を、2 名の研究者が独立に検討した。 患者の除外基準には、（1）形質細胞白血病、（2）形質細胞肉腫、悪性形質細胞腫瘍 NOS、形質細胞 腫 NOS、および孤立性骨髄腫を含む髄外形質細胞腫、（3）内皮性骨髄腫、および（4）原発骨髄腫が含まれ ていた。 MMの診断項目に「未確定」、「不確実」、「？」、「可能性」、「疑わしい」といった言葉が含まれている場合、その患者も感度分析に使用する「疑わしい患者」と名付けられたサブグループに分類された。

Person-Time at Risk

MM発症日は2012年1月1日以降の最初のMM関連請求（すなわち、MM定義を診断適合した請求）の日により定義された。 また、最初のMM発症日が指標年とされた。 指標年以前の年はMM未発症、指標年以降の年はMM有病と定義された。 発症については、医療保険制度への加入日または2016年1月1日のどちらか、各加入者の最も遅い日から観察時間を開始した。 2016年1月1日以前にMMに罹患した患者は、発症率の算出に除外した。 リスクにおけるパーソンタイムは、新たなMM発症、医療保険制度からの脱退、または研究カットオフ（2016年12月31日）まで発生し続けた。

統計解析

両率は、よく用いられる2段階アプローチで推定された。 第一段階では、MMの有病率と発生率を各県で以下のように算出した。 一次解析では、MMの有病率を算出するための分母（N）は、研究期間中にUEBMIまたはURBMIのいずれかに継続登録された各州の被験者総数であった。 分子（M）は、欠損値の問題を考慮し、各州の分母の人口から推定されるMM患者数であった。 具体的には、各県の総登録者数を、医療サービスを利用していない対象者（すなわち、医療請求の記録がない、N1）、医療サービスの情報が完全にある対象者（N2）、医療サービスの利用記録があるが医療サービスの診断に関する情報が欠損している対象者（N3）の 3 群に分類することができる。 医療サービスにおける情報が完全な被験者（N2）において、MM 患者（M2）の人数を観察した。 医療機関の診断が欠落している理由は、一般に県庁所在地の行政上の問題であることを考慮し、MM である確率は被験者の診断項目の欠落状況とは無関係であると仮定した。 従って、MM の総患者数は、(N2 + N3)M2/N2 と推定された。 さらに、保険種別、暦年、性別、年齢層が異なるサブグループごとにMM症例数を推定した。

MMの発生率は2016年のみ推定し、2016年の新規MM症例数を総リスク人時間で割って算出した。 遼寧省、広西省、海南省、貴州省、甘粛省の5つの省は、記録がある期間が限られているため（<5年）、発生率の推定に除外された。 また，すべての発生率の95％CIは，ポアソン分布に基づいて算出した。 第2段階では、ランダム効果メタ解析を用いて省別の推定値を組み合わせることにより、両率の全国または地域平均推定値を求めた。

有病率と発生率は、性別、年齢、地域別（東、北、北東、北西、中南部、西南部）にも推定した(13)。 2つの年齢調整率は、それぞれSegiの世界人口と中国2000年国勢調査のデータによって推定し、他の研究との比較のために使用した。 連続変数にはスチューデントのt検定、カテゴリー変数にはカイ二乗検定を、男性と女性の比較に使用した。 すべての統計的検定は両側で行い、P < 0.05を統計的に有意とみなした。 すべての統計解析はStata version 15.0を用いて行った。

感度解析

結果の頑健性を評価するために感度解析を行った。 (1)疑わしいMM症例を全て含める、(2)率の下限を評価するために過小評価として知られる観察症例のみを含める、(3)診断率が欠損している県の上位10％を除外した。 また、メタ解析では、各県のMM症例の観察数を重みとして用い、県による診断漏れ率のばらつきの影響を考慮した。

Results

2012年から2016年までに、データベースには～5億1000万人の登録者がいた（表1）。 UEBMIとURBMIの基本的な人口構成は、性別や年齢分布に大きな違いがあった。 研究期間中にMMの確定診断を受けたのは合計24,759人で、MMの疑いがあると診断されたのは238人だけでした。 そのため、下流工程の解析では、確定診断された MM 患者にのみ焦点を当てた。 全体として、患者の 58.68%は男性で、男性と女性の患者の平均年齢（SD）は、それぞれ 58.43 歳（14.2 歳）と 57.0 歳（14.6 歳）でした（表 2）。

有病率

全国の有病率は人口10万人当たり6.88（95％CI；5.75～8.00）であった（図2）。 有病率は常に女性よりも男性で高く，すなわち，男性は人口10万人あたり7.89人（95％CI；6.52-9.26），女性は5.79人（95％CI；4.85-6.73）であった（図2）。 有病率は年齢によって異なり、男女とも55歳から74歳の間でベル型にピークを示した（図2）。 最も高かったのは男女とも70〜74歳の患者さんで、男性では人口10万人あたり36.61人、女性では人口10万人あたり24.72人という値でした（eTable 1）。 60歳未満と60歳以上を比較すると、高齢者ほど有病率が2倍以上となり、男女差も大きくなった（表1）。 中国北部と中国東部では、それ以外の地域よりもMMの割合が比較的高かった（表2、3）。 (A,B)2012-2016年の中国における多発性骨髄腫の有病率。 標準化（A）および標準化（B）は、それぞれSegiの世界人口および中国2000年国勢調査データによって推定された年齢標準化率を意味する

発症

2016年のMMの全国発症率は10万人年当たり1.60（95％CI；1.28-1.92）であった（図3）。 発生率は、男性で10万人年当たり1.84人（95％CI；1.48-2.20）、女性で1.30人（95％CI；1.01-1.59）であった（図3）。 また、男女とも55歳以降に発症率が急激に上昇することが示された。 しかし、MMの発生率は、男性では70-74歳まで高いままであったが、女性ではその後すぐに減少した（図3）。 60歳未満の患者と比較すると、高齢者の発生率は2倍以上であった。 また、男女差は高齢者ほど大きくなっている（表4）。 中国東北部および東部では、他の地域よりもMMの発生率がやや高かった（表2、表3）。 (A,B) 2016年の中国における多発性骨髄腫の発症率。 標準化（A）および標準化（B）平均年齢標準化率は、それぞれSegiの世界人口および中国2000年国勢調査データによって推定されたものである。

標準化率

2012年から2016年のSegiの世界標準人口（WSR）の全体平均有病率は人口10万人あたり5.68（95% CI, 5.64-5.72）、男性は6.32（95% CI, 6.26-6.38） 、女性は 4.84（95% CI, 4.78-4.90） であった。 一方、2016年のWSRで標準化した発生率は10万人年当たり1.15（95％CI、1.11-1.19）であり、男性では1.33（95％CI、1.27-1.39）、女性では0.95（95％CI、0.91-1.00）それぞれだった（表3）

Table 3. 2012～2016年の中国における多発性骨髄腫の標準化有病率および発生率（単位。 有病率は/10万人、発生率は/10万人年）

中国2000年人口調査データで標準化した有病率は人口10万人あたり5.81（95% CI, 5.77-5.85）、男性は6.40（95% CI, 6.34-6.46） 、女性は 4.94（95% CI, 5.77-5.85） であった。 一方、2016年の対応する発生率は10万人年当たり1.17（95％CI、1.13-1.21）であり、男性では1.35（95％CI、1.29-1.41）、女性では0.98（95％CI、0.93-1.03）だった。

感度分析

疑わしいMM症例をすべて含めればほぼ同様の推定が得られることが判明した。 過小評価されることが知られている観察症例のみを用いた場合、有病率は3.47（95％CI、2.73-4.20）、発生率は0.85（95％CI、0.70-0.99）であり、全体率の下限値は、3.47でした。 メタアナリシスの手法の違いにより、有病率はやや高めに推定されたが、発生率はほぼ同じように推定された（表5）＜7502＞＜8957＞考察＜3609＞＜7782＞今回の全国調査において、我々は三つの主要な知見を解明した。 まず、2012年から2016年の間、中国本土における推定平均年齢調整有病率は人口10万人あたり5.68人であり、2016年の発生率は10万人年あたり1.15人であった。 これらの推定値から、有病率、発症率ともに北米、オーストラリア、西ヨーロッパ（3、4）より有意に低いものの、日本や韓国（4、7）と同じ範囲にあることがわかりました。 今回の発生率は、GLOBOCAN 2012の発生率10万人年あたり0.56人、有病率10万人あたり1.2人と2倍以上となったが、最近のGLOBOCAN 2018の中国での発生率10万人年あたり0.92人、有病率10万人あたり2.1人と近い結果だった（4、14日）。 今回の結果は、大陸よりも高齢者の割合が多い台湾の2011年から2012年の平均発症率2.21/10万人年よりもまだ低いものでした（9, 10）。 中国人を含むアジア人は白人よりも発症率が比較的低いが（4、15）、アジアは人口が多いため、実際の多発性骨髄腫患者の発症数はまだ多い。 男性は女性よりも多発性骨髄腫に罹患しやすく、そのリスクは 1.40 倍に上昇しました。 これはアジアや他の人種における先行研究（2、8-10、16）と一致した。

我々の研究では、MMの有病率は中国の地理的地域によって異なっていた。 中国北部と中国東部では、他の地域よりもMMの割合が比較的高いことが注目される。 遺伝的背景、文化、気候、および生活様式の違いは、すべて地域間の格差に寄与しているかもしれない（3、8、17-19）。 例えば、南部地域の罹患率が低いことの説明として、その地域の住民の身長が比較的低いことが考えられる。 以前の研究では、身長の高い人はリスクがやや高いことが報告されている(20-23)。 その原因を調査・発見するために、更なる調査が必要です。

次に、中国人の MM 患者の平均年齢は 58 歳で、白人より約 10 歳若かったです。 患者の 4 分の 3 は 49 歳以上で診断された。 これは、中国における過去の疫学研究と一致していた（9, 24）。 この年齢は、中国の日本、韓国、台湾の患者よりさらにわずかに若かった(24)。 アジア人と白人では骨の形状、質、強度が異なることを考えると、民族的格差がこの大きな差の原因の一つである可能性がある（3）（25、26）。 もう一つの説明として、MM の診断年齢は、対応する地域の平均寿命と密接に関連しているようである ことに留意すべきである（24）。 実際、中国における現在の診断年齢は、約 20 年前の米国における診断年齢と非常によく似ています（2）。 従って、中国を含む発展途上国の人口高齢化を背景に、将来、発展途上国においてより多くの高齢の MM 患者が出現すると思われます。 第三に、55-59 歳の中国人女性において、MM の発生率の劇的な増加が観察された。 すなわち、男性では 70～74 歳まで MM の発生率が高いままであったが、女性ではその後すぐに減少していた。 同様の漸増は、アメリカ、ヨーロッパ、オーストラリアでも観察された（15, 27, 28）。 しかし、欧米の集団の MM リスクはその後も上昇し続け、10-15 年後までピークが続く（8, 10, 15, 27, 28）。 他のアジア地域では、55-59 歳の女性に対する具体的な発生率データは得られなかった。 台湾における前述の2つの研究では、この年齢層を細分化していない(8, 10)。 この年齢群の劇的な増加は、ほとんどの中国人女性がまもなく閉経するため、この年齢群が特別な関心事であることを考慮すると、注目に値する。 このことは、MM を含む血液学的悪性腫瘍におけるエストロゲンの役割を示唆しているのかもし れません（29）。 女性の生殖ホルモンには、免疫系との様々な相互作用が存在します（30）。 骨髄微小環境は免疫細胞の貯蔵庫であり、MM 細胞の増殖と生存は、骨髄微小環境の細胞から産生される因子に依存しています。 その潜在的な病態生理学的メカニズムを調べるために、さらなる研究が必要である。

この研究にはいくつかの長所がある。 本研究は中国本土の大規模な全国代表サンプルであり、稀な疾患の両者の割合を確実に推定することができる。 また，両罹患率の全体的な推定だけでなく，両罹患率の年齢や性別のパターン，国ごとの地理的なばらつきも調べることができた。 また、本研究にはいくつかの限界がある。 まず、診断に関連する変数の欠損割合が多様であることが推定値に影響を与えた可能性がある。 しかし、推定値に影響を与える可能性を探るために、いくつかの感度分析を行った。 特に、MM の観察症例のみを用いて率の下限値を提示したことで、所見の解釈が容易になった可能性がある。 第二に、基本医療保険データベースには、生検、検査データ、腫瘍の病期、および死因に関する詳細な 情報が含まれていないことである。 抽出された MM 患者は、一般的に診断された症例であった。 そのため、臨床検査から未知の MM 症例を確認する可能性は排除された。 第三に、発生率を推定するための新規 MM 症例は、指標となる請求の前 4 年間無病と定義されましたが、これは十分でない可能性があります。 しかし、骨髄腫ネットワークの研究では、中国を含むアジア諸国の MM 患者の全生存期間中央値は 47 ヶ月であると報告されており（24）、有病率と発生率の比率が約 4.9 であるという我々の結果と一致しています。 最後に、いくつかの省が除外された。情報が不足しているため、除外された集団の特徴を説明することができなかった。 また、大学生や軍人のような都市部の集団は、加入している医療保険の種類が異なるため、本調査には含まれていない。 MM の有病率及び発生率は、北米、オーストラリア、及び西ヨーロッパより有意に低いが、日本や韓 国と同じ範囲であった。 中国のMM患者はより若かった。 閉経直後の55～59歳の中国人女性で、MMの発生率が有意に高いことが観察された。 潜在的な病態生理学的メカニズムを調べるために、さらなる研究が必要である。

Data Availability Statement

本論文で分析したデータセットは一般に公開されていない。 データセットへのアクセスはSiyan Zhan, [email protected]。

Ethics Statement

この研究プロトコルは北京大学健康科学センターの倫理審査委員会（IRB.）の承認を得た。 No.: IRB00001052-18012）、同意要件を免除された。

Author Contributions

SZ, XH, JLi, SW, JLu, YL, and PG: study conception and design(研究の構想と設計)。 JW、LX、JF、SW、JLu、YL、LL、PG、SZ：データの取得、解析、または解釈。 SWとPG：原稿のドラフト。 SW, LX, JF, and PG: 統計解析。 XH, SZ, and PG: supervision.

Funding

この研究は、中国国家自然科学基金（91646107、91846112、91546120）により支援された。

Conflict of Interest

JLは武田（中国）国際貿易有限公司で採用されていた。 7502>

補足資料

本論文の補足資料は、以下のサイトに掲載されています。 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01513/full#supplementary-material

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