図3：保菌者のヒトスジシマカに刺された後、未熟なランゲルハンス細胞やケラチノサイトがDENVに感染している。 感染した細胞はリンパ節に移動し、マクロファージが動員される。 ここから肝臓、脾臓、骨髄など様々な臓器に感染し、播種される。 DENVによる骨髄の壊死は、造血の抑制や血液中の血栓形成の減少をもたらすことがある。 肥満細胞、マクロファージ、リンパ球からのケモカインやサイトカイン放出による炎症反応は、血管透過性の亢進、血小板機能不全、血小板減少や血漿漏出を引き起こします. そのメカニズムはよく分かっていないが、このカスケードは自然出血も引き起こすようで、点状出血、歯肉出血、消化管出血の臨床症状を引き起こす。

DHFの発熱性ウイルス期には、骨髄抑制により血小板減少やその後の症状発現が起こると考えられています。 先に述べたように、骨髄の抑制は、骨髄がウイルスの複製場所であり、特に造血前駆細胞を攻撃する結果である 、しかし、DHF患者の血小板表面にウイルス-抗体複合体が発見されたことから、免疫による血小板の破壊も示唆されている。

まれな臨床症状として、急性肝炎、肝不全、急性腎不全、脳症、心筋症（急性心筋炎）などがある 。 成人の致死性デング熱に関する研究では、重症デング熱患者のデングショック症候群（DSS）以外の致死原因を調べ、低体温、白血球増加、帯状疱疹が重症デング熱のトリガーサインになり得ると結論付けています。 さらにこの研究では、特に初期の意識変容、深い血小板減少、PTの延長、白血球増加を有する患者において、大量の消化管出血が発生する可能性があることを意識するよう臨床医に助言しています。 デング熱の診断には多くの方法がある。 ウイルスの分離、ウイルス核酸、抗体および抗原、またはこれらすべての技術の組み合わせによって診断することができます。 培養によるデングウイルスの検出は決定的な診断法であるが、実用的な配慮からその使用は制限されている。 ウイルスRNAの検出はより迅速であるが、汚染により偽陽性となる可能性がある。 また、血清学的検査では、交差反応性抗体により偽陽性となる可能性がある。

急性感染症は、症状が出てから5〜8日の回復期初期に、血清、血漿、循環血球から検出される。 この時、一次感染では103 RNA粒子/ml、二次感染では106 RNA粒子/ml以上のウイルス量が検出されることがある。 現在では、NS1抗原と抗体検査の組み合わせや、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）などの分子的手法が、迅速かつ高感度に診断できるため、より多く利用されるようになってきています。 また、免疫組織化学分析や免疫蛍光法では、ウイルス抗原によってウイルスの存在を確認することができます。 IgM抗体は、感染後3～5日以内に最初に出現します。

症状が現れてから2週間後にピークに達し、30-60日後には検出不可能なレベルまで低下します。 IgG抗体は、より交差反応性が高く、症状が出てから7-9日後に低レベルで検出され、ゆっくりと4倍まで増加し、数ヶ月後、場合によっては一生検出可能なままである。 ヒトの抗原および抗体反応は、宿主の免疫状態に依存し、一次感染時または二次感染時にのみ存在する。 デング熱に対する特異的な治療法や抗ウイルス剤はありません。 デング熱の病態は、血管透過性を高め、血管内コンパートメントから血管外スペースへの血漿の著しい喪失をもたらす。

この体液の喪失はショックにつながり、適切な修正なしでは低酸素症、代謝性アシドーシス、そして最終的には死に至ることになります。 したがって、一次管理としては、入院して体液と電解質のバランスをとる支持療法が必要である。 パックドセル量は、4～6時間ごとに1時間単位でモニターする必要がある。 著しい血漿減少とは、充填細胞量またはヘマトクリットが>20%増加することと定義される。 患者がこのレベルに達したら、迅速かつ積極的な容量補充が必要である。

輸液の交換速度は、充填細胞量と尿量に依存します。 生理食塩水、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、希釈5％ブドウ糖液、血漿またはデキストリン40などの血漿代替物、新鮮全血など、血漿喪失の補充に使われる液体は複数ある … 続きを読む 静脈内補液に加えて、発熱による喉の渇きと脱水を緩和するために、電解質を経口的に導入することができます。 アセトアミノフェンなどの支持的な鎮痛剤は、発熱やその他の症状の治療に使用することができます。 NSAIDsやアスピリンは、ライ症候群を誘発する可能性があるため、避ける必要があります。

DHF患者の回復には、退院前に以下の基準を満たす必要がある：目に見える臨床的改善、>24時間解熱剤を使用しない無熱、食欲増進、ヘマトクリットの安定、適切な尿量、重度の代謝性アシドーシスからの回復後3日、>5万/mm3血小板数、胸水や腹水による呼吸困難がないこと 。

イエネコの予防と根絶

イエネコはデング熱ウイルスの最も一般的なベクターであり、監視と制御活動の主な対象である。 イエネコなど他のベクターもデング熱を発生させることができるが、異なるベクターに対する監視・制御活動は、それらのベクターがデング熱感染の伝播に疫学的に重要な役割を果たしているという信頼できる証拠がある場合にのみ検討されるべきである 。 イエネコを駆除するための最初の取り組みは、1901年にキューバで行われました。 燻蒸と放置された容器の破壊による蚊の生息地の除去が、この媒介動物を根絶するための最初の一歩となりました。 1928年と1932年にブラジルで黄熱病が発生した後、都市住民を完全に保護するには、イエネコを完全に根絶する必要があることが明らかになりました。このため、汎米保健機構（PAHO）は、都市部の黄熱病と戦うための大陸イエネコ根絶計画を1947年に承認しました。 1947年以降、汎米衛生局（PASB）はすべての感染国でキャンペーンを展開し、1962年には大陸の18カ国とカリブ海の多くの島々で根絶を達成することができました。 こうした努力の結果、現在残っているデング熱ウイルスは、アメリカのDENV-2遺伝子型Vのみである。

媒介動物を根絶するための努力にもかかわらず、イエネコはキューバ、米国、ベネズエラ、およびいくつかのカリブ海諸国では根絶されなかった。 イエネコを根絶するための数十年にわたる前例のない人間の努力は、非常に急速にバラバラになり、すぐに蔓延するようになった。 サーベイランスの欠如と根絶プログラムの構造の悪化、不十分な環境衛生、不十分なコミュニティ参加などが、ベクター根絶の努力の衰退を招いた要因であった 。 現在、デング熱を予防するワクチンはありません。 武田ワクチンは、弱毒化したDENV-2株（TDV-2）と、DENV-1、-3、-4のprMおよびEタンパク質遺伝子を、弱毒化したTDV-2ゲノムに発現させた3つのキメラウイルス（それぞれTDV-1、TDV-3、TDV-4）からなる4価デングワクチンを開発中であります。 このワクチンは、デング熱流行国での第2相臨床試験において、成人および小児に対する忍容性および免疫原性が確認されています。

このワクチンは現在、第3相の開発段階にあります。 さらに、サノフィパスツールは、組換え、生消化、4価のデングワクチン（CYD-TDV）を開発し、流行国の9歳以上の個人で一貫した安全性と有効性を示しましたが、これは開発の後期段階にあります。 サノフィパスツールのDengvaxia（CYD-TDV）は、2015年12月にメキシコで初めて登録され、第III相臨床試験で0/6/12ヶ月スケジュールの3回投与シリーズとして評価されている 。 臨床試験で評価中の追加のワクチン候補は約5種類あります . デング熱流行地域への旅行者はデング熱に感染するリスクがあるため、予防のために、窓やドアに十分な網戸がある宿泊施設を選び、虫除け剤を使用し、適切な衣服を着用し、蚊の繁殖場所になる可能性のある立水を空にして蓋をするよう奨励する必要があります。

世界の現状

現在、デング熱は社会経済状況、継続的な気候変動、旅行、グローバル化など多くの要因により、今後も発生率が上昇すると予測されています。 ワクチンはまだ開発中であり、拡大するデング熱の脅威に対処するための特定の抗ウイルス療法は現在存在しない。 デング熱の発症数は、世界全体で5,000万人から2億人と推定されています。 しかし、最近、地図上のアプローチにより、デング熱の発生数は4億人に近いことが示唆されています。 2012年、WHOはデング熱を蚊が媒介する重要なウイルス性疾患の1つに分類しました。 この分類は、ウイルスとその媒介者が、これまで感染していなかった地域に地理的に大きく広がっていることから、正当化されています（図5）。

図5: 2013年にデング熱が報告された世界の国または地域（世界保健機関の収集データによる） .

また、この疾患がもたらすコストによっても支持されています。 デング熱と他の伝染病の負担を比較すると、デング熱は他の媒介性疾患よりもはるかに多くの人的被害をもたらし、負担が大きいことがわかります。 WHO によれば、デング熱は東南アジアの小児の入院および死亡の第一の原因となっている。 Hammondらの研究によると、この病気による罹患率と死亡率の大部分は、他のどの年齢層よりも小児に関連していることが報告されています。 生後4〜9ヶ月の乳幼児と5〜9歳の小児がデング熱に最も多く感染しています（図6）。 これらの小児における疾患の重症化は、多くの場合、DENVの二次感染に起因しています。 Dııaz-Quijano と Waldman がラテンアメリカとカリブ海で行った生態学的研究によると、これらの集団におけるデング死亡率の決定要因は、流行が認められている期間、人口密度、雨量などであることがわかりました .

図6: レオンの研究コホートの年齢層別分布 .

罹患率と死亡率の影響に加えて、デング熱ウィルスは感染地域に高い財政負担をかけていますが、多くの地域ではこれらの費用を負担できる環境が整っていないのが実情です。 2010 年、デングウイルスの経済的負担は、南北アメリカ大陸の平均で年間 21 億ドル（2010 年米ドル）と推定され、感度分析では 10 ～ 40 億ドルの幅があり、年によってかなりの変動がありました 。 WHOによると、デング熱は今や世界的な問題であり、アジア太平洋地域はデング熱に感染している人が世界で最も多い（75％）地域であるとされています。 西太平洋地域でも、過去10年間にデング熱の報告数が増え続けています。

20世紀半ばにはデング熱の感染がなかったにもかかわらず、現在ではアメリカ大陸で土着のデング熱の流行が増加しています。 アメリカ大陸だけで、2010年には160万人以上のデング熱患者が報告され、そのうち49,000人が重症デング熱であった 。 アフリカでは、デング熱の発生規模や頻度が増加していますが、WHOへの報告は一貫して行われていません。 1960年から2010年の間に、アフリカの22カ国から散発的な症例が報告されていることが、入手可能なアウトブレイクデータから示唆されています。 ヨーロッパでは、1928年にギリシャで発生したDFの伝染病以来、報告されたことはありません。 現在、ヨーロッパでは、この病気の流行国からの旅行によるAedes albopictusに起因する流行の脅威がある。 今後、多因子危険因子により発症が増加することが予想される。