WARNINGS

「注意事項」の項に記載

PRECAUTIONS

Alterations In Endocrine Function

Hypothalamic-Pituitary-adrenal (HPA) axis suppression、Cushing syndromeおよび高血糖が挙げられる。 8091>

副腎皮質ステロイドは可逆的なHPA軸抑制を引き起こす可能性があり、治療中止後に副腎皮質ステロイド不全になる可能性がある。 薬物による二次的な副腎皮質機能不全は、投与量を徐々に減らすことで最小限に抑えられる可能性がある。 この種の相対的な機能不全は、治療中止後数ヶ月間持続する可能性があるため、その期間に発生したストレス状況では、ホルモン療法を再開すべきである。

鉱質コルチコイド分泌が損なわれることがあるので、塩および/または鉱質コルチコイドを同時に投与する必要がある。 8091>

副腎皮質ホルモンの代謝クリアランスは、甲状腺機能低下症患者で減少し、甲状腺機能亢進症患者で増加する。

感染症に関するリスクの増加

副腎皮質ステロイドは、ウイルス、細菌、真菌、原虫または蠕虫感染症を含むあらゆる病原体の感染症に関するリスクを増加させる可能性がある。 副腎皮質ステロイドの投与量、投与経路、投与期間と感染症の特定のリスクとの相関の程度はよく分かっていませんが、副腎皮質ステロイドの投与量の増加に伴い、感染性合併症の発生率は増加します。

副腎皮質ステロイドは感染の兆候をいくつか隠し、新しい感染に対する抵抗力を弱めることがあります
副腎皮質ステロイドは感染症を悪化させ播種感染のリスクを高める可能性があります。 活動性結核におけるオーラプレッドの使用は、適切な抗結核レジメンと併用して副腎皮質ステロイドが病気の管理に使用される劇症型または播種性結核の場合に限定されるべきです。

水痘と麻疹は、副腎皮質ステロイドを使用している非免疫児童または成人ではより深刻または致命的な経過となる可能性があります。 これらの病気にかかったことのない小児や成人では、特に注意して曝露を避ける必要がある。 患者が水痘に罹患した場合、水痘帯状疱疹免疫グロブリン（VZIG）による予防が適応となる場合があります。 患者が麻疹に罹患した場合、プールされた筋肉内免疫グロブリン（IG）による予防が適応となる場合があります。 水痘が発症した場合は、抗ウイルス剤による治療が考慮されます。

ストロニロイデス（糸状虫）の感染が判明している、または疑われる患者には、コルチコステロイドを慎重に使用する必要があります。 このような患者では、コルチコステロイドによる免疫抑制がストロニロイデスの過剰感染と幼虫の広範囲な移動を伴う播種を引き起こす可能性があり、しばしば重症腸炎と致命的なグラム陰性敗血症を伴うことがある。

副腎皮質ステロイドは、全身性真菌感染症を悪化させることがあるので、薬剤反応を制御するために必要でない限り、そのような感染症の存在下で使用すべきではない。

副腎皮質ステロイドは、潜在感染の再発症または増悪のリスクを高めることがある。 潜在性結核またはツベルクリン反応性のある患者に副腎皮質ステロイドが適応される場合、病気の再活性化が起こる可能性があるため、綿密な観察が必要である。 8091>

副腎皮質ステロイドは潜伏性アメーバ症を活性化させる可能性がある。 したがって、熱帯地方に滞在したことのある患者や原因不明の下痢をする患者では、副腎皮質ステロイド療法を開始する前に、潜在性または活動性のアメーバ症を除外することが推奨される。

副腎皮質ステロイドは、脳マラリアには使用してはならない。

心臓血管／腎機能の変化

副腎皮質ステロイドは、血圧上昇、塩分・水分保持、カリウムとカルシウムの排泄増加を引き起こすことがある。 これらの作用は、大量に使用された場合を除き、合成誘導体では起こりにくい。 食塩制限およびカリウムの補給が必要な場合がある。 高血圧、うっ血性心不全、腎不全のある患者では、これらの薬剤は慎重に使用すべきである。

文献によると、最近の心筋梗塞後の副腎皮質ステロイドの使用と左心室自由壁破裂の関連が示唆されているので、これらの患者では副腎皮質ステロイドによる治療は慎重に使用する必要がある。

胃腸障害患者における使用

特定のGl障害を持つ患者では、胃腸（Gl）穿孔のリスクが高まることがあります。 副腎皮質ステロイドを投与されている患者では、腹膜刺激などのGl穿孔の徴候が隠されることがある。

副腎皮質ステロイドは、穿孔、膿瘍またはその他の化膿性感染症、憩室炎、新鮮腸管吻合、活動または潜在性消化性潰瘍が切迫した可能性がある場合は慎重に使用する必要がある。

行動・気分障害

副腎皮質ホルモンの使用は、多幸感、不眠、気分変動、性格変化、重度の抑うつから、率直な精神病の症状まで、中枢神経系に影響を及ぼす可能性がある。 8091>

骨密度の減少

副腎皮質ステロイドは、カルシウムの調節（すなわち、吸収の減少および排泄の増加）および骨芽細胞の機能の抑制に対する効果を通じて、骨形成を減少させ、骨吸収を増加させる。 このことは、タンパク質の異化作用の増加による骨のタンパク質のマトリックスの減少、性ホルモン産生の減少とともに、小児および青年における骨成長の阻害、および年齢に関係なく骨粗鬆症の発症につながる可能性があります。 骨粗鬆症のリスクが高い患者さん（例えば、以下のような方）には、特別な配慮が必要です。 8091>

眼への影響

副腎皮質ステロイドの長期使用は、後嚢下白内障、視神経に損傷を与える緑内障、真菌またはウイルスによる二次眼感染症の確立を促進する可能性がある。

視神経炎の治療において、経口コルチコステロイドの使用は推奨されず、新しいエピソードのリスクを増加させる可能性があります。

眼圧は個人によって上昇することがあります。

単純性眼球ヘルペスの患者

角膜穿孔の可能性があるので、単純性眼球ヘルペスの患者には副腎皮質ステロイドは慎重に使用する必要があります。 8091>

ワクチン接種

生ワクチンまたは生減衰ワクチンの投与は、免疫抑制量のコルチコステロイドを受けている患者には禁忌とされています。 殺傷ワクチンや不活化ワクチンが投与されるかもしれません；しかし、そのようなワクチンに対する反応は予測することができません。 8091>

副腎皮質ステロイド治療中の患者は、天然痘の予防接種を受けてはいけません。 神経学的合併症や抗体反応の欠如の危険性があるため、副腎皮質ステロイドを使用している患者、特に高用量の患者では、その他の予防接種を行ってはならない。

Effect On Growth And Development

長期間の副腎皮質ステロイド使用は、子供の成長および発達に悪影響を及ぼす可能性がある。 8091>

胚・胎児毒性

プレドニゾロンは妊婦に投与されると胎児に害を与える可能性がある。 ヒトの研究では、妊娠第一期におけるコルチコステロイドの使用により、わずかではあるが一貫性のない顎顔面裂のリスク増加が示唆されている。 動物実験では、ラット、ウサギ、ハムスター、マウスでプレドニゾロンに催奇形性があり、子孫の口蓋裂の発生率が増加することが報告されています。 また、妊娠中のコルチコステロイド使用による子宮内発育制限と出生体重の減少も報告されていますが、母体の基礎疾患もこれらのリスクの一因となっている可能性があります。 妊娠中に本剤を使用する場合、または本剤使用中に患者が妊娠した場合、胎児への潜在的な害について患者に助言する。

神経筋作用

対照臨床試験では、コルチコステロイドは多発性硬化症の急性増悪の治癒を早めるのに有効であるが、最終結果または疾患の自然歴に影響するとは示していない。 これらの研究は、有意な効果を示すためには、比較的高用量のコルチコステロイドが必要であることを示している。 .

高用量のコルチコステロイドの使用により、急性ミオパシーが観察されており、最も頻繁に神経筋伝達障害（例：重症筋無力症）の患者、または神経筋遮断薬（例：パンクロニウム）の併用療法を受けている患者に発生します。 この急性ミオパシーは全身に及び、眼筋や呼吸筋を侵し、四肢麻痺を引き起こすことがある。 クレアチニンキナーゼの上昇が起こることがあります。 8091>

カポジ肉腫

カポジ肉腫は、慢性疾患のためにコルチコステロイド療法を受けている患者において発生すると報告されている。 8091>

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

Orapredは発がん性試験で正式な評価を受けていません。 発表された文献のレビューでは、治療範囲内の用量で悪性腫瘍の可能性があることが確認されました。 2年間の研究において、推定1日連続プレドニゾロン消費量368mcg/kg/day（mg/m2体表面積比較で60kgの個体の3.5mg/dayに相当）で飲水投与した雄スプラグドーリーラットに肝腺腫の発生率が増加した。 しかし、プレドニゾロンの投与頻度が低い場合には、悪性腫瘍の発生は認められなかった。 18カ月間の試験で、Sprague-Dawley雌ラットに3mg/kgのプレドニゾロンを断続的に（1カ月に1、2、4.5、9回）経口投与しても腫瘍を誘発しなかった（mg/m2の体表面積比較で60kgの個体に29mg相当）＜8091＞＜9060＞Orapredは遺伝毒性を正式に評価されていない。 しかし、公表された研究において、プレドニゾロンは、現在の評価基準に従って、サルモネラ・チフィムリウムと大腸菌を用いたエームス細菌逆変異アッセイ、またはマウスリンパ腫L5178Y細胞を用いた哺乳類細胞遺伝子変異アッセイにおいて、代謝活性化の有無にかかわらず変異原性を示さなかった。 中国ハムスター肺（CHL）細胞を用いた染色体異常試験で、試験した最高濃度で代謝活性化に伴う構造的染色体異常の発生率がわずかに増加しましたが、その効果は曖昧なようです。

Orapredは生殖能力試験で正式に評価されていません。 しかし、精子の運動性と数の変化、月経不順が臨床使用で報告されている。

特定集団における使用

妊娠

リスクのまとめ

ヒトと動物実験の結果に基づいて、アラプレッドを含むコルチコステロイドは妊婦に投与されると胎児障害を引き起こすことがある（データ参照） 。 発表された疫学的研究は、最初の3ヶ月間のコルチコステロイドの使用による、小さいが一貫性のない顎顔面裂のリスク増加を示唆している。 子宮内発育制限と出生時体重の減少も、妊娠中の母親のコルチコステロイド使用により報告されています；しかし、母親の基礎疾患もこれらのリスクに寄与しているかもしれません（臨床的考察の項参照）。 動物実験では、ラット、ウサギ、ハムスター、マウスでプレドニゾロンに催奇形性があり、子孫の口蓋裂の発生率が高いことが発表されています（データの項を参照）。 胎児への潜在的な害について妊婦に助言してください。

適応となる集団の主要な出生異常と流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。 すべての妊娠には、先天性欠損症、流産、その他の有害事象のバックグラウンドリスクがある。

臨床的考察

胎児/新生児副作用

コルチコステロイドを投与された妊婦から生まれた乳児は、副腎機能低下症の兆候および症状について慎重に観察する必要がある 。

Data

ヒトデータ

プレドニゾロンと胎児の転帰の関連に関する発表された疫学研究は一貫性のない結果を報告しており，方法論上の重要な制限がある。 ヒトにおける複数のコホート研究および症例対照研究では、妊娠第1期に母親のコルチコステロイドを使用すると、口蓋裂を伴うまたは伴わない口唇裂の発生率が約1/1000人から3～5/1000人に増加すると報告している；しかし、口蓋裂のリスクはすべての研究において報告されているわけでない。 これらの研究の方法論的限界には，非ランダム化デザイン，レトロスペクティブなデータ収集，母親の基礎疾患や併用薬の使用などの交絡因子をコントロールできないことなどがある。

2件の前向きケースコントロール研究では，母親のコルチコステロイドに胎内曝露した乳児で出生体重が減少したことが示された。 ヒトでは、出生時体重減少のリスクは用量に関連しているようであり、より低用量のコルチコステロイドを投与することによって最小化できるかもしれない。 母親の基礎疾患が子宮内発育制限と出生時体重の減少に寄与していると考えられますが、これらの母親の疾患がどの程度、口蓋裂のリスク上昇に寄与しているかは不明です。

動物実験

発表された文献によると、プレドニゾロンはラット、ウサギ、ハムスター、マウスで催奇形性を示し、子孫の口蓋裂の発生率が増加しており、臨床データを支持している。 催奇形性試験では、30mg/kg（mg/m2体表面積比較で60kgの個体では290mgに相当）以上の母体投与量で、ラットにおいて口蓋裂、胎児死亡率上昇（または胎児死亡率上昇）、胎児体重減少が発現しました。 マウスでは，母体投与量20 mg/kg（mg/m2 体積比60 kgの個体で100 mgに相当）で口蓋裂が観察された。 さらに、プレドニゾロンに曝露した妊娠ラットの胎児に動脈管の収縮が観察された。

授乳

リスク概要

プレドニゾロンはヒト乳汁中に存在する。 公表された報告によると、乳児の1日投与量は母親の1日投与量の1％未満と推定される。 授乳中の母親のプレドニゾロン投与に伴う母乳栄養児の有害作用は報告されていない。 乳汁分泌に対するプレドニゾロンの影響について、利用可能なデータはない。 授乳中の女性に高用量のコルチコステロイドを長期間投与すると、母乳育児中の乳児に成長と発達を含む問題を引き起こす可能性があり、内因性コルチコステロイド産生を妨害する（臨床的考察を参照）。母乳育児の発達と健康上の利点は、母親のオラプレッドの臨床的必要性とオラプレッドや母親の基礎疾患による母乳育児中の乳児への有害作用の可能性に加えて検討しなければならない。

臨床的考察

曝露を最小限に抑えるため、授乳中の女性には望ましい臨床効果を得るために最低量を処方する必要があります。

小児用

小児集団におけるプレドニゾロンの有効性および安全性は、小児および成人集団で同様である、十分に確立したコルチコステロイドの効果経過に基づきます。 公表されている研究では，ネフローゼ症候群（>2歳），侵攻性リンパ腫・白血病（>1カ月）の治療における小児患者での有効性と安全性のエビデンスが得られている。 しかし、これらの結論の一部や、コルチコステロイドの小児使用に関する他の適応症、例えば重度の喘息や喘鳴は、疾患の経過やその病態生理が両集団で実質的に類似していると考えられるという前提で、成人に対して行われた適切かつ十分に対照された試験に基づいている。

小児患者のプレドニゾロンの副作用は成人のものと同様である . 成人と同様に、小児患者も血圧、体重、身長、眼圧を頻繁に測定し、感染症、心理社会的障害、血栓塞栓症、消化性潰瘍、白内障、骨粗しょう症の有無について臨床評価を行い、注意深く観察する必要がある。 副腎皮質ホルモンの全身投与など、あらゆる経路で副腎皮質ホルモンを投与された小児は、成長速度の低下を経験する可能性があります。 コルチコステロイドの成長に対するこの負の影響は、全身投与量が少なく、HPA軸抑制の実験的証拠（すなわち、コシントロピン刺激および基礎コルチゾール血漿レベル）がない場合に観察されている。

したがって、成長速度は、HPA軸機能の一般的に用いられるいくつかの検査よりも小児の全身コルチコステロイド曝露の感度の高い指標となる可能性がある。 あらゆる経路で副腎皮質ステロイドによる治療を受けている小児の線形の成長をモニターし、長期治療による潜在的な成長の影響を、得られる臨床的利益および他の治療法の利用可能性と比較検討する必要がある。 8091>

Geriatric Use

高齢者と若年者の間で安全性や有効性に全体的な違いは認められず、プレドニゾロンの他の臨床経験でも、高齢者と若年者の反応の違いは確認されていない。 しかし、コルチコステロイドによる副作用の発生率は、高齢者では増加する可能性があり、用量に関連しているようである。 骨粗鬆症は、最も頻繁に遭遇する合併症であり、コルチコステロイド治療を受けた老年者では、若年者集団および年齢をマッチさせた対照群と比較して、高い発生率で起こる。 骨密度の減少は、治療の初期に最も大きくなるようで、ステロイドの中止または低用量（すなわち、5mg/日以下）の使用により、時間の経過とともに回復する可能性がある。 プレドニゾロン7.5mg/日以上の用量では、骨密度が高い場合でも、無形骨粗鬆症の患者と比較して、椎体骨折と非椎体骨折の両方の相対リスクが増加するとされている。

高齢者患者の定期的な骨密度評価や骨折予防戦略の確立などのスクリーニング、およびオラプレッドの適応を定期的に見直し、合併症を最小限に抑えてオラプレッド用量を最低許容量に維持すべきです。 ビスフォスフォネートの併用は、コルチコステロイド治療を受けた男性および閉経後の女性の骨量減少速度を遅らせることが示されており、これらの薬剤はコルチコステロイド誘発性骨粗鬆症の予防および治療に推奨される。

高齢患者では、体重ベースの等量投与により、若年集団と比較して総および未結合のプレドニゾロン血漿濃度が高く、腎および非腎クリアランスが減少することが報告されている。 しかし、これらの薬物動態学的変化は、標的臓器の反応性の年齢による違いおよび/またはコルチゾールの副腎放出のより顕著な抑制によって相殺されるかもしれないため、高齢患者において投与量の削減が必要かどうかは不明である。 高齢の患者に対する用量の選択は、肝機能、腎機能または心機能の低下、併用疾患または他の薬物療法の頻度を反映し、通常、投与範囲の下限から開始し、慎重に行う必要がある。

本剤は腎から大幅に排泄されることが知られており、本剤の毒性反応のリスクは腎機能が低下した患者でより高いかもしれない。 高齢者では腎機能が低下している可能性が高いため、投与量の選択に注意が必要であり、腎機能をモニターすることが有用であると考えられます。