((主要論文 Lewnard et al、1356-66ページ参照)

抗生物質使用のガイドラインは、現代医学において最も大きな利害を伴う公衆衛生の難問の一つである。 抗生物質は、致命的な細菌性疾患に対する私たちの主な治療法であり、毎年何百万人もの死を防いでいるが、予防的な抗生物質投与の利点に関する新たなエビデンスも出てきている。 例えば、小児死亡率の高い地域で健康な小児にアジスロマイシンを先制投与すると、他の標的介入策の大半の能力をはるかに超えて生存率を高めることができます。 逆に、 抗生物質の使用は、 地域社会における抗生物質耐性の蔓延、 治療不可能な多剤耐性感染症の割合の増加、 そして最終的には抗菌剤の枯渇につながるという有力な証拠がある。 したがって、抗生物質の適切な使用は、患者の予後を改善するための医療上のベストプラクティスと、地域レベルでの抗生物質使用によるより広い公衆衛生上の意義との間のトレードオフである。 このトレードオフのバランスをとることは、地域社会における抗生物質使用の大幅な増加が、症状の悪化によってのみ引き起こされる「反応的」処方戦略と比較して、中耳炎の即時治療の場合のように、健康上の利点がやや小さい場合、特に困難である … この問題に対するエビデンスに基づく解決策を提案するには、細菌キャリッジの伝達を支えるメカニズム、および非感受性株の導入と維持を支配する選択圧を理解し、定量化する必要がある。

これらのメカニズムを解明するために、Lewnard らは、The Journal of Infectious Diseases の本号で、ペニシリン非感受性肺炎球菌キャリッジに対する抗生物質処方の個人レベルの効果を調べた。 著者らは、無作為化二重盲検プラセボ対照試験の二次解析として、急性中耳炎でプライマリーケアに通院する小児に対し、アモキシシリン・クラブラン酸塩療法を即時投与する場合と事後投与する場合の効果を、2ヶ月間のフォローアップ期間で検討した。 中耳炎は高所得環境における小児への抗生物質処方の主な理由であり、全体の抗生物質使用量に大きく寄与しているため、中耳炎に対する抗生物質処方の臨床的影響と選択圧力の両方を理解することは、抗生物質処方戦略の最適化に重要な役割を果たすと考えられる。

この再解析は、診断後すぐに処方する戦略が、非感受性株の体力的優位性をもたらすという明確な証拠を示している。アモキシシリン-クラブラン酸ベースの治療は、ペニシリン感受性肺炎球菌の車両有病率を大幅に低減するが、その非感受性株は減少させない。 最大の効果は、プラセボ群に対して感受性株を88％減少させたことであり、登録から1週間後、治療コース終了後の最初のフォローアップ訪問で確認されたものである。 さらに、登録から2ヵ月後、治療群のペニシリン感受性肺炎球菌の保有率は回復していたが、治療前よりもはるかに低いレベル（52％対30％）、対照群よりもわずかに低いレベル（41％対30％）にまで低下していた。 さらに、この研究は、この体力的な優位性が2つのメカニズムによってもたらされることを示す証拠を示している。 第一に、治療により鼻咽頭から常在するペニシリン感受性株が優先的に除去され（治療直後のキャリッジ有病率7％対61％）、治療終了7週間後にはペニシリン感受性株のキャリッジ有病率が低下した（35％対64％）ことが認められた。 第二に，治療により感受性株の再コロニー化が積極的に阻害され（登録時にコロニー化していない被験者の治療終了時の有病率は2％ vs 9％），おそらくコース終了後の数日から数週間の間にも阻害される可能性がある（治療終了1週間後の有病率は2％ vs 12％）。 これら2つのメカニズムにより、治療群では感受性株が除去され、空いたニッチができる。

治療された患者では、空いたニッチは部分的にペニシリン非感受性肺炎球菌によって満たされると予想されるが、その証拠はなかった。 この発見はいくらか安心させるものではありますが、この研究はペニシリン非感受性肺炎球菌の保有率がおよそ2倍になったことを検出するための検出力しかなかったことに注意することが重要です。 比較のため、マラウイで行われた前向き観察研究では、治療後の数週間で、コトリモキサゾール非感受性肺炎球菌の有病率が約20%増加したことが検出されました。 しかし、クラスター無作為化試験でアジスロマイシンを大量投与したところ、対照クラスターと比較して、アジスロマイシン耐性肺炎球菌の保有数がほぼ5倍増加した。このことは、抗菌薬耐性の個人レベルと集団レベルの影響に非線形性がある可能性があることを示唆している。

Lewnardらの再解析は、ヨーロッパで報告されている常在菌と薬剤の組み合わせによる抗生物質の使用と耐性との単純な線形関係の根底にある、保有と治療の間の複雑なダイナミクスを優雅に浮き彫りにしています。 抗菌薬使用の増加とそれに伴う耐性菌の増加の明確な動態は十分に理解されていないが、おそらくは、感受性株と非感受性株の間の競争を中核とする、非常に非線形な要因の組み合わせによって支配されているのであろう … このような我々の知見とのギャップから、現在でも、特定の抗生物質使用勧告の利点と耐性菌の増加やそれに伴う健康被害との間のトレードオフを適切に定量化することは不可能である。 特に、集団の耐性レベルの評価は、処方率の変化による影響の遅れと、個人レベルの観察から集団レベルの影響を推測することに伴う不確実性の両方によって、複雑化する可能性がある。 抗生物質の使用と耐性との関係については、まだ直感的かつメカニズム的な理解が十分ではありませんが、肺炎球菌の感染に対する選択圧を経験的にパラメータ化するには、Lewnardらの研究のような結果が不可欠であることは明らかです。 有望なことに、耐性病原体の伝播モデルは、Lewnardらが報告した2つの適性利点を使用して出力を校正することに日常的に依存しており、したがって、この研究は、観察された耐性レベルに対する競争の影響の定量化を目指す今後の試みをよりよく支援するものである。 他の細菌や治療法の組み合わせについても同様の研究を行うことで、病原体全体の耐性獲得と伝播に関する包括的な理解を構築することができるだろう。 最後に、ヨーロッパ以外の国、特に抗生物質の使用率が高い国から、抗生物質の使用と耐性との関係を示す証拠が強化され、抗生物質耐性株の進化に関する我々のメカニズム的理解を導き、裏づけることになると期待している

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