この臨床症状を示す患者は、「慢性ライム病」という非特異的なラベルを持つ他のサブセットと最も類似していると考えられており、したがって活動中の未治療ボルグドルフェリ感染の証拠はないと考えられてきた。 その結果、彼らの症状の病因や治療法については、依然として議論の余地がある。 しかし、症状が継続し、IgG免疫血清が陽性であるこの狭義の患者群は、CDCのサーベイランス基準を満たし、「推定」ライム病であるといえるだろう。 症状が数ヶ月続いていること、代替診断がないこと、抗生物質による治療歴がないこと、IgG免疫ブロット検査が陽性であることなどの臨床的背景から、この患者群は未治療のprobable late Lyme diseaseであると考えることができる。 両群の患者は、IgG免疫ブロット分析において、CDCの非常に特異的な陽性基準である5バンドのカットオフ値を超える有意な免疫ブロット反応性を有しているのである。 このパターンは、両グループのB. burgdorferiへの曝露を強く支持し、後期の未治療感染症の診断と一致するものである。 なぜなら、急性期に治療を受けず、ライム病の後期症状を発症しない人の約40％は、ライム病が治癒した後の回復期にも、この陽性反応を示すからである。 しかし、それ以外の原因不明の症状については、患者の症状が過去に治療されなかったB. burgdorferiの感染の結果であると考えるのが妥当であろう。 定義によれば、後期高齢者ライム病は、客観的な身体所見ではなく、患者が報告する症状によって特徴づけられるものであり、未治療の後期ライム関節炎や神経疾患の患者と区別されるものである。 しかし、このprobable群の症状の種類と慢性度は、未治療のライム病の初期の観察研究で報告された患者の一部と非常に類似しており、患者の18％が関節周囲や筋骨格系の痛みを6年間も発症していたが、客観的な関節異常は認めなかった。 この研究では、ライム関節炎の客観的徴候に加えて、疲労（41%）、頭痛（16%）、筋肉痛（9%）、腹痛（9%）などの患者が報告する他の症状も認められた

これらの初期の記述は、患者が報告する自覚症状とライム病末期の客観的徴候の区別が絶対ではない可能性を示唆している。 例えば、患者が訴える筋骨格系の痛みの症状は、客観的な滑膜炎の発症に先行していることがある。 さらに、関節の腫脹という身体的所見は断続的であるため、医師の評価において、後期ライム病の唯一の証拠は、患者の症状報告である場合もある。 感染急性期には、EMが出現しないか、見られないか、あるいは誤診されることがあり、そのために患者が後期感染症に移行することが知られている。 後期ライム関節炎患者の研究報告では、後期ライム関節炎と診断される前に、23%の患者にEMの既往があり、16%の患者に「インフルエンザ様疾患のみ」があったと報告されている。 興味深いことに、我々のライム病患者シリーズの約3分の1は、発症時に発疹があったが、医師の診断や治療を受けたことがないと報告している。

Probable late Lyme diseaseの症状と感染との因果関係が病理学的に証明されるまで、開業医はこの患者群における抗生物質治療のリスクと利益を相対的に判断する必要がある。 ライム病と思われる晩期患者の8/12が、ライム病の診断を受ける前に抗生物質による治療を受けていることは、現在の地域医療がこれらの患者を治療することが多いことを示している。 この患者群に対する治療法は、医学文献上では明確に示されておらず、最近のある総説では、治療による効果はほとんどないと示唆されている。 ライム病の適切な治療により、75%の患者が臨床的に有意な改善を示したという結果は、90%の患者が1クール以上の抗生物質治療に反応するという確定診断された後期ライム関節炎の治療成績と一致している。 確定診断された後期ライム病の患者の10％は、抗生物質が完全に効かず、抗生物質不応性の後期ライム関節炎と呼ばれている。 この症候群の病態生理はよく分かっていないが、自己免疫に基づく過程であることが示唆されており、進行中の細菌感染がこの過程に果たす役割は、現在も検討中である。 後期ライム病と思われる疾患に対して抗生剤治療を行った後、症状が持続している患者の長期予後は不明である。 我々の小規模ケースシリーズでは、4/9 (44%)の患者が最初の抗生剤治療後に症状を再発させており、probable late Lyme diseaseの患者の一部がPTLDSに移行することが示唆されている。

Probable late Lyme diseaseの症例は、PTLDSの症例と比較して、いくつかの相違点と類似点が見られた。 後期高齢者ライム病と思われる患者には、疼痛、疲労、認知障害などの患者報告症状がPTLDS患者と同様の割合で見られた。 しかし、PTLDS患者とは対照的に、我々の推定晩期ライム病患者群は、過去にライム病と診断されたこともなく、ライム病に対する抗生物質の治療歴もなかった。 また、PTLDS患者では、医師が診断した初期のライム病の病歴があり、血清反応もさまざまである。 PTLDS患者の血清反応率が低いのは、B. burgdorferi感染に対する血清反応を鈍らせることが知られている急性感染時に、早期に有効な抗生物質にさらされたためであると思われる。 また、他の非ライム病患者や医学的に説明のつかない症状を持つ患者とは対照的に、CDCのライム病監視基準を満たすレベルのIgGイムノブロット血清反応陽性がないことがわかった。 ブルグドルフェリ菌への曝露に対する感度の高いゴールドスタンダードが利用可能になるまでは、医学的に説明のつかない症状を持つ患者のうち、ブルグドルフェリ菌への曝露が原因である患者の割合は、依然として不明なままである。 早期抗生物質治療によるライム病で、B.Bergdorferiへの曝露歴があることを証明するには、血清検査では限界があるため、PTLDSの症例定義は臨床的なものに基づいて行われている。 特異性を高めるために、抗生物質投与後6ヶ月以上経過して発症した患者を除外したり、軽度のうつ病などの一般的な既往症を持つ患者を除外したりすると、定義が感度を落とす可能性がある。

我々のサンプルで観察された疾患群間の人口統計学的な差異もまた、さらなる研究を必要とするものである。 原因不明群に若年で女性が多いのは、女性優位であることが知られている線維筋痛症や慢性疲労症候群などの症候群を持つ患者が含まれていることを反映しているのかもしれない。 しかし、あるグループの包含基準や除外基準、あるいは医療制度との相互作用のパターンなどの他の要因が、特定の人口統計学的特徴と関連している可能性は、まだ調査されていない。

これまでの勧告では、客観的な症状の既往がない患者のライム病の検査前の確率は低すぎて、検査や治療を正当化できないと述べられてきた。 客観的な身体所見のない患者に対するライム病検査の推奨は、この集団における罹患率は低く、低中流行地域の一般集団と比較して有意に高くはないという仮定に基づいている（検査前確率の推定値0.1-0.01％）。 この結果は、ライム流行地で評価されている症状を持つ患者の検査前確率は、これらの推定値よりもかなり高く、非常に高い発生率の地域の線維筋痛症様症状を持つ患者に用いられてきた6％の仮定に近いことを示唆している。 このような高い有病率の仮定は、検査後の確率を約25％とし、これまでの解析で報告されている確率の2倍以上となる。 後期ライム病と思われる患者において、患者が報告した発疹の病歴は、ライム病の検査前確率（したがって、非常に重要な病歴を持つ特定の患者における血清検査陽性結果の予測値）をさらに高くしている可能性を示唆している。 ライム病の流行地域の患者において、原因不明の疾患とライム病への曝露を強く示唆する病歴がある場合、後期ライム病の可能性を考慮することは妥当であると思われる。 これらの患者は、B. burgdorferiへの曝露を確認し、未治療の晩期感染の可能性を示唆するために、IgG抗体の検査が有益であろう」

本研究にはいくつかの重要な限界があり、今後の研究が必要である。 第一に、データのレトロスペクティブな性質は、複数の商業研究所からの血清学的結果および複数の医院からの過去の医療記録と同様に、患者の自己申告に大きく依存している。 このため，バベシア症，アナプラズマ症，エーリキア症，バルトネラ症，リケッチア症など他のダニ媒介感染症の検査結果は一般に入手できず，この報告には含まれなかった． ライム病の早期診断およびB. burgdorferi感染への遠隔暴露の証明に血清学的検査が不感応であったため、現在医学的に原因不明とされている未知の症例が意図せず誤分類され、ライム病またはPTLDSの真の症例数の過小評価につながったと思われる。 6973>

さらに、ライム病の血清学的検査の性能に性差がある可能性は、ブルグドルフェリへの曝露を立証し、ライム病の正確な診断を下す能力をさらに複雑にしている可能性がある。 特に、これまで原因不明であった症状について説明したがる患者の間では、想起バイアスやその他のバイアスが存在する可能性がある。 このデータの後方視的性質は理想的ではないが、このような患者を対象とした前向きの研究を行うことは困難であると思われる。 最後に，我々のケースシリーズはサンプルサイズが小さいため，我々の知見が再現可能かどうかを確認するためには，より大きなサンプルサイズでの追加研究が必要である

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