解説

Childhood Absence Epilepsy Study GroupのGlauserらによる最近の研究（1）の意義は、その歴史的背景において最もよく理解されるであろう。 発作を表す用語としての「欠神」は1705年にPoupartによって紹介され、その後1838年に「petit mal」、1916年に「pyknolepsy」という用語が登場した(2)。 後者の用語を英語の文献に紹介したのはAdie(1924)とされている(3)。 ギリシャ語に由来するこの言葉は、「密に詰まった」ものを表すので、これは些細な問題ではなかった。 このように、ピクノレプシーてんかんの定義は、離散的な発作型（欠神）にとどまらず、事象の頻度を直接的に意味するものである。 Adieの記述には、後に小児欠神てんかん（Childhood Absence Epilepsy: CAE）と呼ばれるようになる要素が含まれています。 この現象の特徴は、「5-10秒持続する高次の精神過程の抑制……」と説明されています。 子供は座るか立つかして手足をリラックスさせ、目の前をぼんやり見つめ、眼球が上転し、まぶたがちらつくことがあるが、痙攣運動はなく、意識が完全に失われることはない。 発作後、子どもはすぐに元気になり、中断していたゲームや作業を何事もなかったかのように続ける」(3) 主な特徴は、発症年齢が4〜10歳、発作の頻度が1日6〜100回、当時可能だった治療法に難渋し、それまで正常だった子どもが正常な認知能力をもって完全に治癒すること、などが説明された。 次の大きな進歩は1935年、Gibbsらの先駆的な研究によってもたらされた。彼らは、ピクノレプシーの病型が、最近開発された脳波上の3Hzの全身性スパイク波パターンと相関があることを報告した(4)。 3959>

この症候群は良性であると考えられていますが、てんかんの活動期に症状を緩和する必要があり、また、すべての子どもが自然に発作を起こさないという現実から、抗てんかん薬（AED）が使用されるようになりました。 急成長する薬化学の分野では、抗てんかん作用を有する複素環化合物が多数発見され、そのうちの2つ、フェノバルビタールとトリメタジオンは欠神発作に対してある程度の有効性を有していた。 より効果的で副作用の少ない薬剤の探索は、1951年にメチルフェニルスクシンイミドを合成し（5）、1958年にZimmermanとBurgemeisterによってエトスクシミド（ESM、当初は実験室番号PM 671で報告）が合成された（6）。 このESMの最初の報告では、109人の小児麻痺患者が観察され、そのほとんどがそれまでの薬物療法が無効であったことが報告されている。 これは、現在のAEDの臨床試験の多くが、既存のAEDに抵抗性を示す患者を対象としていることを彷彿とさせるものである。 研究デザインはレトロスペクティブで、無作為化、盲検化されていない。 著者らは診断用脳波を得ようと試みたが、すべての症例で得ることができず、発作頻度（おそらく家族から報告された）を有効性を比較する基準として再び使用した。 全症例において、平均治療期間44週間（範囲：12〜96週間）の間に発作が完全に消失した症例は42％と報告されている。 また、24％が発作の80-99％の減少を達成しました。 次に、研究対象者を純粋な小発作（ピクノレプシー）、小運動を含む混合型小発作、他のタイプの発作（特に大発作）を伴う小発作に分類しました。 その結果、ピクノレプシー群の61％が完全にコントロールされたのに対し、混合型小発作や精神運動性発作のある群では、完全コントロール率は21〜40％であったと報告されています。 興味深いことに、純粋な小発作と大発作の組み合わせでは、発作のない率は59％であった。 欠神てんかんの発作型が複数あるという認識と並行して、診断における脳波の役割も認識されるようになり、欠神てんかんの発作型が複数あるという認識と並行して、診断における脳波の役割も認識されるようになった。 臨床的な相関を持つために必要なスパイク波バーストの時間に関する疑問は、放電後0.5秒で80％の人に反応時間の遅延があることを示したHolmesら（7）の研究によって解決された。 1974年、比較的新しいAEDであるバルプロ酸が、自動症を伴うか伴わない欠神発作を特徴とし、スパイク波パターンを示す脳波を有する17人中12人に100％の発作制御をもたらしたと報告されるまで、ESMは欠神発作の子どもに対する主薬であった(10)。 これを契機に、ESMとバルプロ酸（VPA）を比較する報告が相次ぎました（11-13）。 1982年、Callaghanら(11)は、典型的な欠神てんかん（正確な定義は不明）で、他の発作型を持たず、3Hzのスパイク波脳波を持つ患者を、プロスペクティブに無作為にいずれかの薬剤を投与する研究を報告した。 各群に14名の患者が割り付けられ、5名を除くすべての患者が治療前に6時間、治療開始後6ヶ月ごとに脳波を記録した。 投薬量は、家族からの発作再発の報告に従って漸増された。 完全なコントロールは、6ヶ月間発作の報告がなく、ビデオEEGで発作の証拠がないことと定義されたが、てんかん様放電の発生に関する詳細は提供されなかった。 副作用は、VPA投与で膵炎と肥満が各1名、ESM投与で眠気が1名に認められました。 完全なコントロールは、ESM投与群8名、VPA投与群6名で達成された。 人数は少ないが，本研究では，臨床的および脳波的測定法を用いて，均質な小児集団において2つの薬剤の相対的同等性が示された。 3959>

1990年代、一連の報告（14-16）により、lamotrigine（LTG）も欠神てんかんの治療に有効であることが示された。 この新しいAEDは、副作用が少なく、CAEに時に伴う全般性強直間代性発作にも有効であるという利点があった。 LTGとVPAを比較する無作為化オープンラベル試験(17)が行われました。 この試験には、発育が正常で、2.5〜4Hzの周波数範囲内で発生する全般性スパイク波を相関し、自発的に発生するか過呼吸によって誘発される定型欠神発作を新たに診断された3〜13歳の小児が参加しました。 合計38名の小児がいずれかの群に無作為に割り付けられ、副作用が認められるか、それぞれのミリグラム/キログラムの最大用量に達するまで薬剤の投与量を増加させた。 転帰は、発作の再発の報告とビデオEEGに存在する欠野の存在によって測定された。 VPA群とLTG群の1年後の発作抑制率はほぼ等しかった（それぞれ68.4％と52.6％）が、3ヵ月後の発作抑制率はVPA群63.1％とLTG群36.8％となり、ラモトリギンの緩やかな漸増が必要であることも反映して、LTGの効果の遅れに言及している。 副作用はVPA群で約10％，LTG群で約32％に認められたが，試験中止に至ったものはなかった。

ガバペンチン（18），レベチラセタム（19），ゾニサミド（20），トピラマート（21），スチルペントール（22）などの追加AEDは非対照試験で欠神発作に有効であると報告されているものの，ESM，VPA，LTGはCAEに対して最も一般的な治療選択肢でありつづけている。 では、どの薬剤が患者にとって最適なのか、どのように判断すればよいのでしょうか？ 国際抗てんかん連盟のエビデンスに基づく治療ガイドライン（23）では、エビデンスの質と推奨度に関する明確な基準を用いて、ESM、VPA、LTGのいずれも小児の欠神てんかんの第一選択薬として使用可能であることが示されましたが、これらのうちどれが選択されるべきかを決定する確固たるデータはありませんでした。 専門家によるコンセンサス・パネルでは、アメリカのてんかん専門医がESM（24）をCAEに対する最初のAEDとして選択したのに対し、ヨーロッパの専門家はVPA（25）を選択するなど、若干異なる勧告がなされています。 最近の学術的なレビューでは、現状が紹介されている。 彼らはまず、典型的な欠神発作の治療に関する無作為化臨床試験を検討し（26）、「臨床実践に役立つ信頼できる証拠はない」と結論づけた。 今後の試験デザインは、実用的であるべきで、1つの薬と他の薬とを比較すべきである」と結論づけている。 2番目の論文（27）は、欠神てんかんに対して利用可能なすべての薬剤を検討し、”研究集団が異なること、研究デザインが異なること、研究および症例報告に含まれる患者数が比較的少ないことから、薬剤を直接比較することは困難であることがわかった “と結論付けている。 さらに、AEDの選択は副作用のプロファイルを参考にすべきであり、質の高いエビデンスがない場合は「ESM、VPA、LTGは欠神発作の治療に有効である」とコメントしている

こうした背景から、Glauserらのこの研究（1）は検討すべきものであると考えられる。 米国内の32施設から合計453名の小児が募集された。 国際抗てんかん連盟の基準によるCAEの診断、正常なバックグラウンドで発生した両側性同期性スパイク波放電（2.7～5Hz）、1時間のビデオEEGで3秒以上続く少なくとも1回の臨床発作の記録など、厳格な対象・除外基準（詳細はこちら）が利用された。 体格と正常な血清化学物質に関する追加基準。 患者は、ESM、VPA、LTGの各群にほぼ同数ずつ無作為に割り付けられた。 治験責任医師、患者および介護者は、試験薬について盲検化された。 神経心理学的評価は、投薬開始後7日以内に、Connors Continuous Performance Test（CCPT）、複数の領域における標準化神経心理学的評価、行動、QOL（生活の質）を含めて行われた。 各薬剤の用量は、発作の発生と副作用の欠如に基づいて経験的に増量された。 投与量の上限は体重に基づいて設定された（ESM：60mg/kg/d、VPA：60mg/kg/d、LTG：12mg/kg）。 治療失敗の明確な基準は、16週目または20週目の臨床および／または電気痙攣、1つ以上の全般性強直間代性発作、複数の化学的（例：血小板減少）および臨床的（例：膵臓炎）毒性であった。 各AEDの16週時点の主要評価項目（治療失敗からの解放）は以下の通りであった。 ESM：53％、VPA：58％、LTG：29％。 したがって、ESMとVPAに有意差はなく、いずれもLTGより優れていた。 副次的評価項目（注意力障害）では、ESMと比較して、VPAはCCPTで測定される注意力障害の割合が高く、それぞれ49％、33％であった。 本試験は、前向き二重盲検無作為化試験デザイン、被験者の組み入れ／除外に関する厳格な基準、発作の自由度を決定するためのEEGの利用、治療失敗の基準の明確化に関して、模範的な研究である。 本試験の主な欠点は、最近のレビュー（28、29）で述べられており、試験期間が短いこと（20週間）、CCPT指数の変化の臨床的意義が不明であること、臨床的に許容できる場合、高いVPA用量漸増が必要なことなどがあげられる。 これらの懸念は重要であり、研究コホートの長期追跡調査によって解決されることが期待されます。 さらに、欠神発作の継続と全般性強直間代性発作の出現の臨床的および電気生理学的な予測因子についても知ることができるかもしれない。 また、血清中のAED濃度を測定しているので、有効性、副作用、長期転帰に関するゲノムバイオマーカーも期待できるかもしれない

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