前立腺特異抗原（PSA）スクリーニングは約30年前に広く採用され、多くの男性に恩恵を与えてきたが、依然として固有の欠点がある。 感度の限界により、不必要な前立腺生検や臨床的に重要でない前立腺がん（PCa）の検出が行われてきた。 1 スクリーニングの副作用として、より低リスクでしばしば低悪性度の疾患が診断され、過剰な治療とその後の病的状態の悪化につながった。 過剰治療による潜在的な害と、2つの主要なスクリーニング試験で見られた矛盾する結果から、米国予防医療作業部会（USPSTF）は2012年にPCaスクリーニングを「D」勧告としました。 2-4 その結果、スクリーニング全体が減少し、限局性PCaの発生率は7.5%減少しましたが、転移性疾患の発生率は1.4%増加しました。 5 USPSTFの2012年の決定は、医師とその患者の両方がこの勧告に賛否両論を抱いたためです。 個々のスクリーニングの実践は、非常に多様であるものの、継続されています6,7 2017年、USPTSFは、医師が適切な候補者とスクリーニングについて議論するための多くの理由を挙げて、予備的グレード「C」の勧告を発表しました8。 これらの理由には、欧州前立腺がんスクリーニング無作為化試験（ERSPC）による55～69歳におけるスクリーニングの継続的な有益性の発見、過剰治療のリスクを軽減するための積極的サーベイランスの利用増加、アフリカ系アメリカ人やPCaの家族歴を持つ男性などPCaのリスクが最も高い人におけるスクリーニングの必要性などが含まれています。 PSAスクリーニングに関する医師と患者の間の論争と混乱は、PCaのスクリーニングのためのより良い方法の必要性を強調している。
Multiparametric magnetic resonance imaging
Multiparametric magnetic resonance imaging（mpMRI）は、臨床的に重要な疾患を除外し、生検を回避するだけではなく、生検の効果を高め、臨床的重要疾患の検出率を向上するために、PSA上昇患者の検査に組み込むべき追加検査である。
前立腺のmpMRIは、医師が前立腺の疑わしい病変を可視化することができる臨床的に有用な画像モダリティであるが、小さな腫瘍（<0.5 mL）の可視化が困難であることや病変の大きさがしばしば過小評価されることなど、固有の限界が存在する。 それでも、mpMRIは依然として強力な診断ツールである。 PCaの検出におけるmpMRIの精度を調べた研究のメタアナリシスでは、感度44%-87%、陰性的中率92%-94%であることが判明しています。 9-11 前立腺内の病変をよりよく可視化できるようになったことで、フュージョン生検プラットフォームシステムが開発され、泌尿器科医はリアルタイムの超音波（US）画像と以前にキャッシュしたmpMRI画像を統合して、疑わしい病変をより簡単にターゲットにできるようになりました。 この方法を用いて、Siddiquiらによる1003人の男性を対象とした前向き研究では、系統的生検とフュージョンガイド生検を比較し、生検間の一致率が69％であることがわかった12。より重要なことは、臨床的に重要でない（CI）疾患の検出が17％減少し、同時に高リスク疾患の検出が30％増加したことであった12。 経直腸的超音波（TRUS）ガイド下生検とMRIフュージョン生検を比較した複数の研究のメタアナリシスでは、PCa検出の全体率は同等であるが、低リスクPCaを回避しながら有意なPCaを検出する感度（91％）はTRUSガイド下生検より2倍以上優れていることが報告されている。 13 さらに、ターゲット生検は、PSAのすべての範囲において経直腸的超音波（TRUS）生検よりも優れた性能を示すことが示されている。 14 Shakirらによる研究では、生検未経験の男性および過去に生検陰性の男性を対象に、標的生検はすべての範囲のPSAで系統的生検を改善し、その改善率はPSAの増加とともに増加した15。複数の研究が、臨床的に重要な疾患の診断の改善を含め、TRUS生検単独に対するmpMRI/US融合生検の有益性を示している。 この技術により、泌尿器科医は、USPSTFがもともと2012年に生み出した批判にさらに対応することができます
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生検を誘導し改善するmpMRIの有用性はすでに実証されていますが、PCaスクリーニングにおけるその役割には合意が得られていないのです。 このことを念頭に置き，PROMIS試験は，PSAによる初回スクリーニング後の有意なPCaの検出において，TRUSガイドによる系統的12コア生検よりもmpMRIが優れているかどうかを判断することを目的として行われた。 この多施設共同研究では、PSAの上昇、直腸指診の異常、家族歴からがんが疑われる生検未実施の男性576名が登録されました。 登録後、すべての患者が1.5 Tesla mpMRIを受け、がん検出のためのゴールドスタンダードとして標準的な10-12回のTRUSコア生検と5mmごとのテンプレート前立腺マッピング（TPM）コア生検の両方を受けた16。 mpMRIとTRUS生検の両方の感度および特異性を決定するために、著者らは臨床的に有意ながんを複数の方法で定義した。 グリソンスコア（GS）≧4+3またはがんコア長≧6mm（n=230）、GS≧3+4またはがんコア長≧4mm（n=331）、GS≧3+4（n=308）16 現在の標準治療であるTRUS生検と比較すると、予測能力に有意差がみられた。 CS 病変の検出に対する mpMRI の感度および特異度は、それぞれ 87%-93%、41%-47%であったのに対し、TRUS 生検では 48%-60% および 96%-99% であった。 臨床的に有意な疾患のスクリーニングツールとしてmpMRIを使用した場合の陰性（NPV）と陽性（PPV）は、それぞれ72%-89%と51%-69%であり、臨床的に有意な疾患の最も厳しい定義（GS≥4+3）を使用した場合に最も高いNPVが見られた16。 この研究により、臨床的に有意な疾患を除外するためのmpMRIの明確な利点が、特に有意性の基準が高くなるにつれて実証された。 これらのことは、mpMRIのスクリーニングにより、不要な生検を回避できる可能性があることを示唆している。 さらに、mpMRIがテンプレートマッピングと同様のがん検出率を持つ融合生検につながると仮定すると、臨床的に重要でないがんの検出が5%～21%減少し、重要ながんの検出が最大18%増加すると予測した16
その他の研究では、mpMRIのNPVについて検討している。 組織学的にマッピングされた根治的前立腺摘除術の標本100例を対象とした研究では、99/100例が術前のmpMRIで病変が確認された。 10 Rais-Bahramiらによる別の研究では、PSAスクリーニングの補助としてmpMRIの臨床的有用性を評価し、PSA単独と比較して、生検未実施の男性であらゆるGSのPCaを検出する場合、mpMRIを追加すると曲線下面積（AUC）が0.66から0.80に増加することがわかった17。 USPSTFと泌尿器科医は、PSAスクリーニングの感度不足を懸念しており、mpMRIの追加は、感度を向上させ、この懸念に対処するための貴重な検査となっている。
男性を不必要な前立腺生検から解放することは、低悪性度疾患の診断を回避するだけでなく、その処置に伴う合併症を回避することにもなる。 したがって、生検を回避することにより、男性は前立腺生検によくみられる病的状態（例、血尿、会陰/直腸の不快感または尿閉）および敗血症などの致命的な感染性合併症のリスクにさらされなくなる。 2011年に発表されたSteenselsらの研究によると、過去6年間のデータと比較して、フルオロキノロン耐性大腸菌の発生率は22％に増加し、感染性合併症による入院率は3％に増加していた18。有害事象は44人だけに見られ、敗血症は8例（1％）、尿閉は58例（10％）であった。
前立腺mpMRIにより、泌尿器科医は生検を行うタイミングだけでなく、生検を行う場所についても指導できる強力なツールを手に入れた。 癌病変の検出精度が向上するにもかかわらず、mpMRIの初期費用がかかるため、いつ、どのように臨床に取り入れるかについて議論がある。 現在、mpMRIと融合生検は、泌尿器科と放射線科の専門家によって、過去に系統的生検が陰性でPSAの上昇が続いているかPCaの疑いがある患者に対して推奨されています19。 多くの泌尿器科医や医療政策の専門家は、初回のmpMRIが、より臨床的に重要ながんを発見し、見逃したがんの継続的かつ不必要な検査を避ける上で、費用対効果が高いか否かを疑問視している。 Fariaらは、PROMIS試験内のコホートの臨床的に重要な疾患と重要でない疾患の両方のCDRを使用して、PSAが上昇した患者に対するアップフロントmpMRIの短期および長期コストの両方を検討した。 20 局所および転移性疾患の予測転帰とコストは、PIVOTおよびSTAMPEDE試験のデータに基づいて推定された20-22。 単価あたりのQALY（Quality of Life Years）を最大化する場合、アップフロントmpMRIとその後2回までの融合生検を受けることが最も費用対効果が高いと解析で判断された。 このアルゴリズムを用いると、臨床的に重要な腫瘍の85％が診断されることになる。 このコスト分析は、de Rooijらによる別のモデリング研究と類似している。これらの著者らは、PSA上昇（> 4 ng/mL）およびPCaのその後の治療を受けた仮想患者の初期検査と継続検査のコストを、upfront mpMRI with fusion biopsyを受けた場合と系統的TRUS生検を用いた標準検査とを仮定して検証した23。 この研究では、upfront mpMRIと標準的なTRUS生検のコストはほぼ同等であった（2423ユーロ対2392ユーロ）23。しかし、QALYで調整すると、upfront mpMRIがより費用対効果に優れていた。 23
スクリーニングにおける前立腺mpMRIの普及を妨げるもうひとつの要因は、mpMRIを正確に実施し解釈できるように放射線科医と泌尿器科医の両方に専用のトレーニングを行う必要があることである。 質の高いMR画像を正しく取得し、指標病変およびグリソンスコアを決定し、さらに前立腺内の特定の腫瘍位置を識別する自信を深めるためには、専門的なトレーニングが必要である。 24 患者が専任の泌尿器科医のいる三次医療施設に紹介された場合、経験の浅い読影医の間でばらつきが見られることがある。 25 幸いなことに、mpMRIを解釈するための専用のトレーニングを受けた後、観察者間の一致は良好で、Prostate Imaging and Reporting Data Systems, version 2（PI-RADSv2）スコアリングシステムの使用によりさらに改善する26。 この報告の信頼性はPROMIS試験で証明されており、mpMRI報告間の観察者間一致率は80%であった16
まとめ
専門家はすでに、がんの疑いが続き、生検が以前陰性だった患者に対してmpMRIを推奨しているが、生検未経験の患者のPSAスクリーニングにmpMRIを取り入れることには多大なメリットがあるようである。 同時に、泌尿器科医は低悪性度PCaの過剰診断や治療を避けることができ、TRUS生検を減らすことで手技的合併症も回避することができます。 PROMIS試験の結果から、臨床的に重要な疾患を除外する能力において、mpMRIは系統的生検よりも有意に優れていることが示されています。 アップフロントmpMRIは、大多数の男性において高悪性度疾患を除外し、不要な生検を回避できるだけでなく、PCaの証拠がある男性は、標準的なTRUSよりも高い精度で標的MRI/US融合生検を受けることができる。 アップフロントmpMRIに対する議論は、常にコストを中心に据えてきた。 しかし、高悪性度疾患の見逃しによるコストを考慮すると、QOLを調整した場合、upfront mpMRIの方が費用対効果が高いことが複数のモデリング研究で明らかになった。 これらの研究は、ターゲット生検の前および生検中により良い診断を行うために、PSA上昇またはPCaの疑いがある患者のスクリーニングプロトコルにmpMRIを組み込むことの裏付けとなる証拠を示しています。 mpMRIが陰性であった場合、有意な疾患の検出率が低いため、また感染性合併症の発生率の上昇を避けるため、前立腺生検は控えるべきである。
著者名
Jonathan B. Bloom, MD1
Graham R. Hale, BS1
Samuel A. Gold, BA1
Kareem N. Rayn, BS1
Vladimir Valera, MD1
Bradford J. Wood, MD3
Baris Turkbey, MD2
Peter L. Choyke, MD2
Peter A. Pinto, MD1
1Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD
2Molecular Imaging Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD
3Center for Interventional Oncology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD
担当者名：MD1 Peter A. Pinto, MD, 国立がん研究所、ベセスダ、メリーランド州。 電子メールアドレス：[email protected]
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