はじめに

SARS-CoV-2 感染によるコロナウイルス症2019（COVID-19）のパンデミックにより、>11.800万人の患者が確認され、2020年7月9日までに世界で>545,000人が死亡しています1。心血管の既往症がある患者は特にリスクが高く、予後不良とされています2。 SARS-COV23の結合および内在化受容体であるACE2（アンジオテンシン変換酵素2）は肺、心臓、循環器系に高発現しており、心臓はウイルスおよび免疫による傷害の影響を受けやすい標的臓器です2、4、5。 しかし、心臓のバイオマーカーがCOVID-19の予後にどの程度有用であるか、また、これらのマーカーをどのように利用するかについては、まだ十分に定義されていません。 本研究では、COVID-19と診断された患者において、心臓特異的傷害またはストレスバイオマーカーの役割とCOVID-19死亡率との正確な関連性を確立し、死亡リスクの予後評価における利用法を決定し、心臓バイオマーカーの上昇と他の炎症マーカーとの関係を明らかにすることを目的とする。

Methods

Data, Materials, and Code Disclosure Statement

この研究の結果を裏付けるデータは、妥当な要求に応じて対応する著者から入手可能である。

研究デザインと参加者

この後ろ向き多施設コホート研究では、2019年12月31日から2020年3月4日まで、COVID-19と診断され中国湖北省の9病院に入院した患者を登録した。 COVID-19の診断は、中国国家衛生委員会発行の「新コロナウイルス肺炎予防管理プログラム（第5版）」と世界保健機関暫定指針に従って、胸部コンピュータ断層撮影の症状および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応の少なくとも一方または両方の基準により確認した8,9。研究デザインと手順は中央倫理委員会によって承認され、すべての協力病院は地元の倫理委員会によって研究プロトコルが承認されるか、中央倫理委員会の承認が受け入れられるかのいずれかであった。 9007>

COVID-19の心筋傷害マーカーの増加と全死亡リスクとの関連に関する解析では、COVID-19と診断され、入院時に高感度心筋トロポニンI（hs-cTnI）またはCK（クレアチンホスホキナーゼ）-MBが入手できた患者がこの研究に登録されました。 年齢が8710歳未満または5858歳未満で，転勤のため電子カルテが完備されていない者，妊娠中の者は本研究から除外した。 主要評価項目は28日間の全死因死亡率とし，入院時を0日目として設計した。 血清心筋マーカー値およびその他の生化学マーカーの上昇は、病院のローカル基準に従って正常上限値（ULN）以上と定義した。 心筋梗塞の状態は、hs-cTnIまたはCK-MBの血清レベルがULNを上回ると定義された。 検査機器，検査技術，摂政の違いにより，病院によって異なるULNが適用された． 9007>

データ収集

人口統計学的情報、既存の併存疾患、臨床特性、胸部CT放射線データ、検査データ、および臨床結果は、電子カルテデータから収集された。 入院時の心拍数，呼吸数，発熱，咳，呼吸困難などの臨床的特徴が解析された。 入院時および入院中の好中球数，CRP（C反応性蛋白），心臓バイオマーカー（hs-cTnI，CK-MB，NT-proBNPまたはBNP，MYO，CK），炎症性サイトカインIL（インターロイキン）-6などの検査値を抽出し，解析した． 片側および両側の肺病変の状態は，コンピュータ断層撮影画像から得た． 参加者の個人識別情報は、データ収集前にまず匿名化し、研究IDに置き換えた。 すべての臨床データは、患者識別の盲検化された経験豊富な医師のチームによって個別にレビューおよび検証された。

統計解析

本研究のデータは、R-3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) およびSPSS Statistics (version 23.0; IBM, Armonk, NY) を用いて解析された。 心筋マーカーレベル（ULNで正規化）の年齢と性別による分布は，カーネル密度推定法を用いて表示された． 患者の累積割合における心筋マーカーレベルの動的変化は、局所重み付け回帰と平滑化散布図によって作成され、平滑化された。 COVID-19の28日全死亡と変数の関連を推定するために一変量ロジスティック回帰分析により赤池情報量規準スコアとP値を算出し，モデルの質を評価するために多変量Cox分析により検討した． ベースラインの心筋マーカーレベルとCOVID-19の主要エンドポイントのリスクとの関連を、部位をランダム効果として扱い、混合効果Coxモデル解析を行った。 混合効果モデルでハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。 多変量解析では、年齢、性別、既往の併存疾患（糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、脳血管疾患）を調整した。 Kaplan-Meier法を適用して、心筋マーカーレベルが正常な参加者と増加した参加者、および心筋マーカーレベルがカットオフ値未満またはそれ以上の参加者の累積生存率を比較した。 COVID-19患者の死亡リスクを特定するための心筋傷害パラメータのレベル上昇の総合的な性能を評価するために、受信機動作特性分析を実施した。 各マーカーレベルの性能を評価するために、受信者動作特性曲線下面積（AUC）を計算した。 両側α誤差<0.05を統計的に有意とした。

結果

参加者と臨床的特徴

中国湖北省の9病院に入院したCOVID-19と診断された合計7106名が本研究で最初に募集された。 このうち，病院間搬送時の電子カルテの不備により277例が，研究デザインの年齢制限（＜5858＞75歳または＜8710＞18歳）により767例が，そして妊娠により29例が除外された。 残りの患者において，3219例はCK-MBまたはhs-cTnI値を測定していたが，2814例は測定していなかった。 それらの患者の臨床症状、基本的な併存疾患、検査データ、転帰を表1およびデータ補足の表S1に示す。 心筋傷害バイオマーカーを測定していない患者と比較して、バイオマーカー値を有する患者は高齢であり（年齢中央値、57歳対54歳）、既存の併存疾患の割合が高く、症状がより重度であった（表S1およびS2）。 hs-cTnI、CK-MB、（NT-pro）BNP（BNPまたはNT-proBNP）、CK、およびMYOの増加頻度は、それぞれ心臓バイオマーカー値を利用できる患者の入院時に6.5%、5.1%、12.9%、12.1%、および12.0%であった。 心筋バイオマーカー測定が可能な患者と不可能な患者における臨床検査の正確な値および正常範囲は、表S2およびS3に示す。

発表時のULNに対する年齢・性別に応じた心筋バイオマーカープロファイルの分布を解析し、カーネル密度プロットとして示した（図S1）。 年齢層は18歳から44歳、45歳から59歳、60歳から75歳に分けられた。 CK-MB、CK、MYOの分布は、3つの年齢層すべてにおいて女性より男性の方が高く、hs-cTnIと（NT-pro）BNPは入院時の男性と女性で同程度の分布であった。

Association of Cardiac Biomarkers With 28-Day Mortality of COVID-19

COVID-19 のアウトカムと心筋傷害マーカーを含む共変量との関連を評価するため，一変量ロジスティック回帰分析を行い，赤池情報量規準とP値を算出した。 注目すべきは、5つの心筋バイオマーカー（hs-cTnI、CK-MB、（NT-pro）BNP、CK、MYO）すべてがCOVID-19の28日全死亡と有意に関連していた（表S4）

各心筋マーカーの検査室定義のULN以上の上昇と主要エンドポイントの入院後28日の全死亡の関連について、患者の病院サイトをランダム効果として用いた混合効果Coxモデル分析を実施した。 多変量解析では、年齢、性別、併存する疾患（高血圧、糖尿病、冠動脈疾患、脳血管疾患）を調整した。 COVID-19の28日全死亡とhs-cTnI、CK-MB、NT-proBNP、CK、MYOの異常な上昇との関連についての調整済みHRを表2に、95％CIとともに示した。 hs-cTnIの上昇は7.12（P<0.001）という最も高い調整後HRを示し、次いで（NT-pro）BNPが5.11（P<0.001）、CK-MBが4.86（P<0.001）、MYOが4.50（P<0.001）であった。 より特異性の低い心臓バイオマーカーである総CKの調整後HRは3.56（P<0.001）であった。 正常上限を超える心筋傷害マーカーの増加とCOVID-28日全死亡の関連性19

Crude Model 1 HR (95% CI) P Value Hs- (95% CI) P Value HR (95% CI) P Value P Value HR (95% CI) P Value HR (95% CI) P Value 9.59 (6.36-14.47) <0.001 7.12 (4.60-11.03) <0.001 ck-mb 5.30 (3.71-7.59) <0.001 4.86 (3.33-7.09) <0.001

0.001 (NT-pro)BNP 5.62 (3.99-7.93) <0.001 5.11 (3.50-7.47) <0.1 <0.001 ck 4.31 (3.13-5.92) <0.001 3.56 (2.53-5.02) <0.001 <0.001 myo 6.84 (4.95-9.45) <0.001 4.50 (3.18-6.36) <0.001 <0.001

Kaplan-Meier Curveでは，hs-cTnI，CK-MB，（NT-pro）BNP，CK，MYOが増加した患者は正常値の患者に比べ，生存率が有意に減少した（図1）． Kaplan-Meier曲線では，入院時のバイオマーカー値がULNより高い患者と正常値の患者で死亡率曲線が早期に分離しており，COVID-19の高リスク群では死亡が急速に進行していることが明らかになった． これは、hs-cTnI、CK-MB、（NT-pro）BNPなどの心臓特異的なバイオマーカーで特に顕著であった。

心筋マーカーを測定しなかった患者と比較して、心筋傷害マーカーを測定した患者は、28日間の全死亡、急性呼吸窮迫症候群、心不全、DIC、敗血症、多臓器不全および急性腎不全の発生率がより高かった（表S5）。 しかし、これら2つのサブコホート間の主な死因に有意差はなかった（表S6）。 これらのデータは、心臓損傷マーカーがSARS-CoV-2感染または感染関連の転帰に敏感に反応する可能性を示唆した。

Prognostic Performance of Cardiac Injury Biomarkers in Prediction 28-Day All-Cause Mortality of COVID-19

検査室定義のULNに基づく各バイオマーカーの相対精度、感度、特異度、陽性および陰性予測値を比較し、各マーカーの予後性能を分析した。 COVID-19死亡の高リスクの識別における各心臓バイオマーカーの能力を示すために，受信者動作特性曲線を用い，AUCとして定量化した。 心筋梗塞の早期発見のバイオマーカーであるMYOの増加がCOVID-19の死亡リスクを予測する総合的な性能（AUC，0.83）を最も高く示し，次いで（NT-pro）BNP（AUC，0.81），hs-CTnI（AUC，0.78），CK-MB（AUC，0.71）であった． CKは最も性能が低かった（AUC, 0.67 ; 表3; 図S2）。 これらのバイオマーカーの陰性的中率は一様に高く、評価したすべてのバイオマーカーで96%以上であったことは有用である。 しかし、我々のデータは、バイオマーカーの予後感度を向上させるために、バイオマーカーの分布と受信者動作特性性能曲線に基づく運用上のカットオフ値を各バイオマーカーについて再定義する必要があることを示している。 実際、COVID-19の死亡率予測におけるhs-cTnI、CK-MB、（NT-pro）BNP、CK、MYOの演算上のカットオフ値は、それぞれのULNの49.0%、49.1%、18.9%、44.8%、49.8%と著しく低い値と算出された。 注目すべきは，このリスク予測モデルで各心筋マーカーのこれらのカットオフ値を使用することで，現在推奨されているULN値を使用した場合と比較して，バランスのとれた精度が向上したことである（hs-cTnI：0.77 vs 0.66，CK-MB：0.66 vs 0.59，(NT-pro)BNP：0.75 vs 0.66，MYO：0.75 vs 0.69，0.64 vs 0.69，MYO-MB：1.0 vs 0.6，MYO-MB：1.0 vs 0.6）．CKは63）。

したがって、再キャリブレーションされた各カットオフ値以上のバイオマーカー値を有する患者は、カットオフ値未満の患者と比較して、COVID-19の28日全死亡のリスクが有意に高かった（図S3）。 混合効果Coxモデルで年齢、性別、併存疾患を調整し、病院部位をランダム効果として扱った後、新しいカットオフ値以上の心筋バイオマーカーが上昇した患者は、カットオフ値未満のバイオマーカー値を有する患者よりも死亡リスクが有意に高く、調整HRは10.0であった。hs-cTnIは68（P<0.001）、CK-MBは3.63（P<0.001）、（NT-pro）BNPは12.01（P<0.001）、2.68（P<0.001）、3.63（P<0.001）であった。7 ( P<0.001) for CK, and 5.00 ( P<0.001) for MYO (Table S8).

潜在的な選択バイアスに対処するために、混合効果Coxモデルでカットオフ値以上の心臓損傷マーカーの増加を持つ患者と持たない患者間の疾患重症度に関連する不均衡変数（CRP増加、好中球数増加、リンパ球数減少、dダイマー増加、Spo2<95％）について更に調整しました。 その結果、hs-cTnI（調整後HR, 4.74 ; P<0.001）, CK-MB（調整後HR, 2.17 ; P<0.001）, CK（調整後HR, 1.80 ; P<0.001）, (NT-pro)BNP（調整後HR, 5.0）増加したことが示された。67 ; P<0.001), MYO (adjusted HR, 2.74 ; P<0.001) は、依然としてCOVID-19の全死亡の高リスクと有意に関連していた（表S8）。 粗解析モデルと修正解析モデルのAkaike情報量規準値を表S9に示したが，このうち年齢，性別，合併症で修正したモデルは，各心筋マーカーで比較的低いAkaike情報量規準値であった。

さらに、CK-MBまたはhs-cTnIを測定した患者の割合が比較的高い部位1、部位2、部位3、部位6の患者を用いてサブグループ感度解析を行った（部位1、部位2：70.0%、部位3：82.8%、部位6：68.3%）、その結果、部位3、部位6では、CK-MBまたはhs-cTnIを測定した患者の割合が比較的高かった。 混合効果Coxモデルでは，年齢，性別，共存する併存疾患を調整した後も，心筋傷害バイオマーカーの増加とCOVID-19死亡の高いリスクとの有意な関連は維持され，調整HRはhs-cTnIが4.42（P<0.001），2.0（P<0.001），2.0（P<0.001）となった．9007>

別の感度分析では，心疾患歴に関連する潜在的な交絡因子を軽減するために，急性心筋梗塞の患者を除外した。 年齢、性別、併存疾患を調整した結果、CK-MB（調整後HR、4.39 ; P<0.001）、hs-cTnI（調整後HR、6.95 ; P<0.001）CK（ 調整後HR、3.45 ; P<0.001 ）が増加しました。001）、（NT-pro）BNP（調整後HR、4.88 ; P<0.001）、MYO（調整後HR、4.20 ; P<0.001）はこのサブコホートのCOVID-19の全死亡リスクの高さと依然として有意に関連していた。

より重要なことは、心臓バイオマーカー値が新たに設定されたカットオフ値から検査室の基準ULNまでの範囲にある患者は、新たに設定されたカットオフ値以下のマーカー値を持つ患者よりも依然として生存率が著しく低いということである（図2）。 カットオフ値とULNの間に心臓バイオマーカーがある患者の28日全死亡の調整済みHRは、hs-cTnIで8.54 ( P<0.001), 2.87 ( P<0.CK-MBは2.87 ( P<0.001), (NT-pro)BNP 8.70 ( P<0.001), MYO 3.55 ( P<0.001), CK 1.71 ( P=0.009) であった（表4）． つまり、今回の研究で定義されたボーダーラインレベルのバイオマーカー（ULNと新たに設定されたカットオフ値の間）を持つ患者でも、28日死亡のリスクは高い可能性がある。 COVID-19の死亡率予測における心臓バイオマーカーの総合性能（Receiver Operating Characteristic Curvesによる）

パラメータ Hs-」。cTnI CK-MB (NT-pro)BNP CK MYO CRP D-…ダイマー n 1462 3120 1650 2534 1895 1489 1913 の場合

死亡率 98 178 133 163 148 123 154 AUC（95% CI） 0.78 (0.73-0.84) 0.71 (0.67-0.75) 0.81 (0.78-0.85) 0.67 (0.62-0.72) 0.83 (0.80-0.86) 0.81 (0.0.77-0.85） 0.81（0.77-0.84） カットオフ（ULN比） 0.490 0.491 0.189 0.0（0．448 0.498 6.545 1.126 精度、% (95% CI) 89.19 (87.49-90.74) 71.19 (69.56-72.77) 61.45 (59.06-63.81) 64.25 (62.34-66.11) 75.57 (73.57-77.49) 67.49 (65.05-69.87) 72.45 (70.39-74.44） 感度、% 63.27 60.67 91.73 64.42

75.00

81.0 81.30 74.68 比重、% 91.06 71.82 58.80 64.24 75.62 66.0.25 72.26 ppv 0.34 0.12 0.16 0.11 0.21 0.26 0.18 0.19 npv 0.97 0.99 0.96 0.97 0.98 0.97.97 バランス精度 0.77

0.66

0.75

0.64

0.75 0.74 0.97.73

全体として、入院時に新たに設定されたカットオフ値以上、検査室で定義されたULN未満のバイオマーカーを示した患者数は、hs-CTnIが89、CK-MBが779、（NT-pro）BNPが533、MYOが308、およびCKが646であることがわかった（図2）。 これらのデータは、現在の検査室が定義するULN値では、心筋梗塞の有病率が大幅に過小評価されている可能性があることを明らかにした。

Trajectory Patients of Cardiac Biomarkers and Inflammatory Factor Elevation in Patients With COVID-19

COVID-19 患者の心筋障害のメカニズム的原因をさらに明らかにするために、COVID-19 患者における心筋梗塞の治療法について検討した。 心臓バイオマーカーの上昇と炎症マーカーの上昇の時間的関係を明らかにするため、全試験期間において、CRP、好中球数、IL-6の炎症因子と関連して心臓バイオマーカーが上昇した患者の累積割合を分析した。 これは検査室で定義されたULNに基づき、図S4に示すように、症状発現時（0日目）から追跡調査終了時まで分析した。

心臓障害の兆候のない患者（hs-CTnIまたはCK-MBがそれらのULNを超えて上昇したことにより定義）の間では、炎症マーカーの上昇は心臓障害のある患者より低く緩やかであった(図S4A)。 入院期間中の心筋梗塞患者では、好中球比率とCRPが発症後急速にかつ同時に上昇し、その直後にCK-MB、MYO、hs-CTnIが上昇することが確認された。 一方、IL-6の有意な上昇は、これらの心筋マーカーの上昇後に初めて起こり、主に心筋梗塞の証拠を持つ患者で高度に上昇した（図S4A）。 心筋のバイオマーカーと炎症因子の時間的パターンは、これら2群間で共凝集していた（図S4B）。 良好な転帰の患者と比較して、好中球比率とCRPの増加は転帰不良の患者においてより鋭い傾斜を示した。 hs-cTnIが増加した患者の割合は、転帰不良群では転帰良好群に比べ有意に高かった。 (NT-pro)BNPが最低レベルの患者は，全体としてより良好な転帰を示した． 特に，血清IL-6値の上昇は，予後不良の患者において，hs-cTnIなどの心臓バイオマーカーの上昇にやや遅れをとっており，予後不良の予兆であった． 一方、転帰が良好な患者では、IL-6の上昇は有意に遅れ、振幅も鈍化していた（図S4B）。 さらに、心筋マーカーと炎症因子の両方の誘導の大きさは、予後不良の患者の方が好転した患者より大きかった（図S5）。

炎症マーカー（CRP）および凝固マーカー（dダイマー）レベルの上昇は、COVID-19の28日全死亡リスクの増加とも有意に関連し、COVID-19の予後不良の予測において心筋損傷マーカーとの相互作用があった（表3；表S10）。

考察

このレトロスペクティブ研究は、COVID-19の28日間全死亡率に関する血清心臓バイオマーカーの包括的な評価である。 hs-cTnI、CK-MB、（NT-pro）BNP、MYOなどのバイオマーカーが基準検査室の正常カットオフ値に基づいて上昇すると、入院後すぐに発生した死亡を含む28日間の全死亡の予後が高くなることが示された。 しかし、現在診断に用いられている標準的なカットオフ値は、心筋梗塞の真の程度を過小評価している可能性がある。 本研究で新たに設定されたCOVID-19の予後判定用のカットオフ値は、現在受け入れられている検査室のカットオフ閾値よりもはるかに低い値（約50％）であった。 心筋バイオマーカー上昇の動的パターンは、その発症がCRPと好中球の上昇と一致し、IL-6の上昇に先行した。

これらの知見は、心筋傷害バイオマーカーがCOVID-19死亡のリスク上昇と関連しているという以前の報告と一致している7、10。 また、心筋トロポニンIや（NT-pro）BNP、CK-MB、MYOのレベル上昇は、より深刻な症状や疾患の進行と関連しています11-14。今回のサンプル数の増加は、完全回復から急速な死亡まで幅広く多様な結果を示すCOVID-19に対するこれらのバイオマーカーの定義と性能特性の向上に役立ちました。 hs-cTnI、CK-MB、（NT-pro）BNPなどの心臓特異的バイオマーカーは、一般にCKなどの非特異的マーカーよりも優れた性能を有しています。 また、新たに設定された心筋傷害マーカーのカットオフ値が低いことから、正常集団における分布の99%に基づくこれらのマーカーの現在使用されている実験室のULNは、COVID-19に伴う心筋傷害の程度を著しく過小評価する可能性が示唆された。

心筋傷害マーカーのULNは主に心筋障害の重症度の診断に確立し広く認識されており、したがって心疾患患者の予後予測に満足できる性能を持っていると思われた。 したがって、主に肺に関連する疾患であるCOVID-19の予後が、心臓バイオマーカーによっても十分に予測されることは興味深いことです。 しかし、これらのマーカーがCOVID-19の予後を予測できるということは、SARS-CoV-2感染または感染に関連した心筋への病理学的影響を示している可能性があります。 この仮説と一致するように，AngeliらはCOVID-19の入院患者50人を対象とした前向き研究で，入院中に持続的なST-T変化，心房細動，徐脈症候群など幅広い心電図異常を発見した． 心電図に異常があった患者のうち、38%にhs-cTnIの血清レベルの異常が記録された15

心臓の損傷には、SARS-COV-2感染による一次損傷、マクロファージと好中球の影響が支配的でバランスが悪い免疫反応による間接損傷などの複数のメカニズムが関わっていると思われる。 SARS-COVおよびSARS-COV-2両方の機能的受容体であり侵入経路であるACE2は、心臓および血管系に高発現しています3,16,17。 これまでの研究で、SARS-COVは感染者の心臓で検出可能であること18、コロナウイルス感染後にACE2の発現が低下し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の過剰活性化につながり、心筋障害をさらに悪化させることが指摘されています19,20。 SARS-COV-2とACE2の関連性から、SARS-COV-2が心筋細胞/線維芽細胞に発現するACE2に結合し、ACE2のダウンレギュレーションとレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の機能障害を誘発し、それが心機能障害と肺炎の進行につながるというメカニズムの可能性が考えられます。 我々の最新の研究では、COVID-19で入院した高血圧患者において、ACE阻害剤またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤を使用している入院患者は、非使用者と比較して28日間の全死亡のリスクが有意に低いことが示されました21。COVID-19患者の心臓の剖検分析から、心臓損傷に組織的炎症が関与する可能性があることが示唆されました22。 しかし、今のところ、心筋組織内のSARS-CoV-2の存在やCOVID-19患者の心臓障害に対するレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害剤の直接的な影響を示すデータはない

我々の研究にはいくつかの限界がある。 まず、レトロスペクティブな研究特有の限界として、心筋梗塞がCOVID-19の予後に対する因果関係であるかどうかを判断することは不可能である。 第二に，COVID-19の予後予測における心筋傷害マーカーのカットオフ値は中国人集団に基づいて設定されたものであり，他の独立したコホートからのさらなる外部検証が必要である。 第三に、COVID-19パンデミック時の緊急事態において、心臓損傷に関連するすべてのマーカーおよび検査（例えば、心電図、超音波CTおよび磁気共鳴画像）が、すべての参加者から全入院期間中に完全に実施および収集されたわけではないことである。 多施設における不完全なデータ収集は、心臓損傷マーカーとCOVID-19予後との関連の大きさおよびCOVID-19死亡に対するこれらのマーカーの予測性能に交絡効果をもたらす可能性がある。 第四に、サンプルサイズが限られているため、それらの心筋マーカーが、異なる合併症や併存疾患を持つ患者のCOVID-19の予後予測にも有効であるかどうかは不明である。 第5に、本研究の参加者はすべて入院患者であったため、本研究の知見は、隔離施設や地域の外来患者など、SARS-COV-2に感染した一般集団のすべての人に完全に適用されない可能性があることである。 第六に、心筋マーカーは、心臓損傷が疑われる患者や心血管疾患の徴候がある患者において、一般患者集団よりも頻繁に検査される可能性があるため、研究対象者の選択バイアスが存在する可能性があることである。 また、心不全の病歴の偏り、入院時期、医療資源の有無なども結論に交絡因子をもたらすかもしれない。 したがって，心臓バイオマーカーとCOVID-19死亡率との関連，および全患者集団における適切な感度と特異度を有するCOVID-19予後のためのマーカーの正確なカットオフ値については，大規模一般集団および厳密にデザインされた前向き研究および無作為比較試験でさらに調査する必要がある．

結論として，COVID-19患者における心臓バイオマーカーの異常パターンは死亡リスクの上昇と有意に関連しており，新たに設定したhs-CTnI，CK-MB，（NT-pro）BNP，CK，MYOのCOVID-19予後カットオフ値は一般集団の参照正常上限よりかなり低い（≒50％）ことが判明した。 心筋バイオマーカーの変動レベルを集中的に監視し、それらのバイオマーカーが上昇した患者には適時に介入することが、COVID-19の予後を改善するために臨床的に有意義である。 9007>

Perspectives

入院時にCOVID-19患者を適切に評価するためには，入院時のhs-cTnI，CK-MB，（NT-pro）BNP，CK，MYOの異常のカットオフ値は現在推奨されている検査値の範囲より低くすべきと考える。 標準的な基準検査値のカットオフ値を使用すると、心筋梗塞の程度が過小評価される可能性がある。 入院時に心臓特異的バイオマーカーを測定し，適切に解釈することで，高リスクの経過をたどるCOVID-19患者を特定することができる． この上昇は、管理、モニタリング、前向き研究や無作為化対照臨床試験への登録の参考となるものである。 G. Akolkar, J. Cai, X.-J. Zhang, and A. Bletが研究の設計を行い、原稿を執筆した。 J. Xie, P. Zhang, Z. Huang, L.-P. Zhao, L. Lin, M. Xia, M.-M. Chen, X. Song, L. Bai, Z. Chen, X. Zhang, and D. Xiangは、臨床、検査、放射線データの収集とレビューを行った。 Y.-M. Liu と J. Chen が統計解析を行った。 Q. Xu, X. Ma, R.M. Touyz, C. Gao, and Z.-G. 彼女は原稿を編集し、研究デザインとデータ解析に貴重な示唆を与えた。 H. Wang、L. Liu、W. Mao、P. Luo、Y. Yan、P. Ye、M. Chen、G. Chen、L. Zhu、X. Huang、B.-H. Zhang, and Y. Yanが臨床データのレビュー、解釈、チェックを行った。 Y. Wang, P.P. Liu, H. Li は同等に貢献し、プロジェクトの設計、原稿の編集、研究の監修を行った。 本論文の最終版は全著者が承認しています。

補足資料

オンライン表 I-X

オンライン図 I-V

脚注