遺伝子制御と遺伝子制御回路

遺伝子制御回路は生命樹上の生物において、生理、発生、行動の基本プロセスを駆動する（キャロルほか、2001年）。 例えば、バクテリアの走化性（Alon et al.、1999）、酵母の交尾行動（Tsong et al.、2006）、ミバエの発生パタンニング（Lawrence、1992）などがある。 このような回路は、回路内の他の遺伝子の発現を制御する遺伝子群-通常は転写因子として知られるDNA結合タンパク質をコードする-で構成されている。 制御回路の遺伝子型は、転写因子遺伝子をコードするDNAと、回路遺伝子の近くにあるこれらの因子のDNA結合部位から構成されている。 すなわち、遺伝子間の相互作用（すなわち、「誰が誰を制御するか」）と、各遺伝子がその制御遺伝子産物によって与えられるシグナルを解釈するために用いるシグナル統合ロジックをコードしているのである。 前者は遺伝子近傍の転写因子結合部位の有無によって示され、後者はこれらの部位の数、間隔、結合親和性によって示される（Sharon et al.） 制御回路の表現型は、その時空間的な遺伝子発現パターンであり、回路内の各遺伝子がいつ、どこで、どの程度発現しているかを特定するものである。 このような回路の古典的な例は、キイロショウジョウバエのギャップ遺伝子によって形成されるもので、発生中の胚の前後軸に沿って母方から預かった形態形成勾配を解釈して正確な発現バンドを作り、これがハエの体節計画を定義する基本であり、この遺伝子回路の表現型を構成する（Lawrence, 1992）。 このようなネットワークの頂点は回路全体を表し、その対応する回路が単一の調節相互作用において、あるいは単一の遺伝子の調節論理において異なる場合、辺は頂点を結ぶ。 制御回路の遺伝子型ネットワークについてわかっていることのほとんどは、計算機モデルから得られている。 例えば、Cilibertiら（2007a,b）はこのようなモデルを用いて、任意の遺伝子発現表現型に対して、大多数の遺伝子型が1つの連結した遺伝子型ネットワークを形成していることを実証した。 同様の観察は、ショウジョウバエの発生に着想を得たモデル制御回路を用いて行われた。この回路では、形態形成勾配が空間ドメインに沿って解釈され、単一の集中した遺伝子発現のバンドが形成される（Cotterell and Sharpe, 2010）。 そこでも、縞模様形成回路が遺伝子型ネットワークを形成している。 どちらのモデルでも、個々の遺伝子型は同じ表現型を持つ多くの近傍遺伝子を持つのが一般的である。 このような遺伝子型は、小さな遺伝的変化を引き起こす突然変異に対してある程度頑健である。 さらに、このようなネットワークは、遺伝子型が存在しうる空間全体に広がっている。 例えば、同じ遺伝子型ネットワークから得られた2つの回路は、遺伝子型空間からランダムに選ばれた2つの回路と同じように互いに異なることがある（Ciliberti et al.、2007a）。 遺伝子型が大きく異なる回路が同じ表現型を持ちうるという経験的な証拠は、菌類のガラクトース代謝、交配型、リボソームタンパク質の発現を制御する回路に存在する（Martchenko et al. Cilibertiら（2007a）は、遺伝子型ネットワークから回路のペアをサンプリングし、ペアの各回路の制御変異によって実現可能な新規発現表現型のセットを決定することによって、このことを実証した。 彼らは、サンプリングされた回路間の差が大きくなるにつれて、これらのセットはますます区別されるようになることを見出した。 つまり、遺伝子型ネットワークは制御回路の遺伝子型空間全体に広がっているため、新規の遺伝子発現表現型の大きな多様性にアクセスすることができ、進化可能性を促進することができる。 これらの短いDNA配列は、回路の制御相互作用を定義し、これらの配列への変異は、結合親和性を変更するか、結合を消失させることによって、回路の遺伝子発現表現型に影響を与えることができる（Wray、2007； Prud’homme et al.、2007）。 したがって、転写因子結合部位の頑健性を理解することは、制御回路の頑健性を理解する上で重要である。 最近、89の酵母と104のマウスの転写因子のタンパク質結合マイクロアレイデータを用いて、これらの因子の各結合部位の遺伝子型ネットワークを解析した（Payne and Wagner, 2014）。 193の因子の99%について、その因子が結合する配列の大部分は、単一の遺伝子型ネットワークの一部であることがわかった。 さらに、これらのネットワークは密に接続されており、個々の結合部位がある程度変異に強いことを示唆している。 Payne and Wagner（2014）が調査した193の転写因子それぞれについて、彼らはまた、同じ遺伝子型ネットワークから部位のペアをサンプリングし、そのペアで隣接する部位と結合する転写因子のセットを決定した。 部位間の変異距離が長くなるにつれて、隣接する部位に結合する転写因子の多様性も高くなる。 さらに、遺伝子型ネットワークが大きいほど（そしてその結合部位が平均的に強固であるほど）、遺伝子型ネットワークに隣接する部位に結合するユニークな転写因子の数が多くなることがわかった。 つまり、遺伝子制御回路とその転写因子結合部位において、頑健性と進化性が相乗的な関係を示し、それは遺伝子型空間全体に広がる大きな遺伝子型ネットワークの存在によって可能になることが示唆された＜3344＞。