Type 2 versus Type 1 myocardial infarction: a comparison of clinical characteristics and outcomes with a meta-analysis of observational studies

Posted by admin Articles

Introduction

2007年に米国心臓病学会（ACC）、米国心臓協会（AHA）、欧州心臓病学会、世界心臓連盟の合同タスクフォースが、心筋梗塞（MI）の普遍定義を提案、5つのサブタイプに分類して専門家の合意文書となりました(1)。 2012年に発表された第3次普遍的定義は、2007年の文書を更新したもので、MIサブタイプの分類は2007年の普遍的定義に準じている(2)。 タイプ1の心筋梗塞は、プラーク破裂後の急性アテローム血栓性冠動脈イベントによって引き起こされる。 2型MIは、冠動脈疾患（CAD）以外の疾患が、酸素供給（低酸素血症、貧血、低血圧など）と酸素需要（頻脈、頻脈性不整脈、高血圧など）の間の重大な不均衡を助長している状態である。 臨床の現場では、2型MIをたこつぼ心筋症や心筋炎などの他の非虚血性疾患と区別することが困難な場合がある(3)。 この困難さにより、2型MIの有病率は1.6％から29.6％と、研究間で大きなばらつきがある（4-7）。 1型MIに対してはエビデンスに基づく治療勧告が確立されているが，2型MIに対しては同様の勧告が欠如している。 最近の研究では，1型MIと比較して，2型MIでは非侵襲的戦略がより頻繁にとられ，これらの患者は心保護薬の投与も少ないことが示されている（8,9）。 2型MIがより高い死亡率と関連することを示した研究もあるが（10），多変量調整後の死亡率が1型MIと同等であることを示した研究もある（11）。 1型MIと2型MIの転帰を比較した単独の研究は存在するが，これらの研究のメタアナリシスにより，有用な情報が得られるであろう。

方法

適格基準およびデータ抽出

2016年6月30日までに，1型MIと2型MIの間で提示症状，ベースライン特性，介入，死亡率アウトカムを比較したすべての観察研究をPubMedのデータベースで検索を行って確認した。 EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、MEDLINEで「Type-1 myocardial infarction」「versus」「Type-2 myocardial infarction」「需要虚血」（5，8，9，11～16）の検索語を使用した。 また、主要な心血管学会の会議録、原著試験、メタアナリシス、総説の書誌を検索した。 以下の基準を満たす研究を対象とした：

  • 1型MIと2型MI患者の比較.
  • 関心のあるアウトカム変数のデータ.

1型MIと2型MIの比較ではない研究、レビュー、重複研究、非英語論文、ケースレポート、アウトカム評価をしない論文は除外された。 メタ解析はCochrane CollaborationとPreferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）声明（17-19）の勧告に従って行った。

2人の著者（S.G.とS.V）が標準化したプロトコルを用いて観察研究から独立してデータを抽出し，不一致については他の著者との議論により解決された。 主要評価項目は，入院時，30日後，1年後の死亡率，30日後の主要有害心イベント（MACE）発生率であった。 また，type-1とtype-2のMI患者をプールしたコホートにおいて，症状，心電図所見，介入，併存疾患の比較も行った。 少なくとも2つの研究でアウトカム変数が報告されている場合は、それを比較した。 検索戦略とアルゴリズムを図1に示す。

図1 検索戦略を示すPRISMAフロー図

上記の著者（S.GとS.V）は対象研究の品質評価を独自に行った。 意見の相違は議論または合意によって解決された。 方法論の質は，コホート研究の質を評価するために設計された有効な手段であるNewcastle-Ottawa form（20）を用いて評価した。 Newcastle-Ottawa formは、選択性に最大4点、比較性に2点、曝露または転帰に3点を割り当てる。 Newcastle-Ottawaフォームのスコアが7であれば高品質な研究、5～6であれば中程度の品質とみなされた(20)。 対象研究のスコアを表1にまとめた。

表1 観察研究の質を評価するNewcastle-Ottawa scale (NOS)
全表

統計解析

全研究から研究日、デザイン、サンプルサイズ、包括/除外基準、両群における転帰、併存疾患について抽出した（表2，表3）。 アウトカムに関するメタ解析は，Revman version 5.3（Cochrane, Oxford, UK）を用いて行った。 ランダム効果プールのリスク比（RR）は、DerSimonian and Laird法を用いて算出した。 異質性は、サンプリングエラーではなく、試験間の差による試験間で観察される全変動の割合と定義し、CochraneのQ統計量とI^2値を用いて評価した(21)。 I^2値が<25%の場合は低いとされ、I^2 >75%の場合は高いとされた。 出版バイアスは入院死亡率のファネルプロットで視覚的に評価する（図2）

表2 対象研究の特徴
Full table

表3 対象研究のベースライン特性
Full table

図2 転帰「入院死亡率」についてのファネルプロット。
対象研究の特徴

ACS, acute coronary syndrome; MI, myocardial infarction; LBBB, left bundle branch block; RWMA, regional wall motion abnormalities; cTnI, cardiac troponin I; PCI, percutaneous coronary intervention; CABG, coronary artery bypass grafting.の順に記載。

対象研究のベースライン特性

MI、心筋梗塞、PCI、経皮的冠動脈インターベンション、CABG、冠動脈バイパス術、CKD、慢性腎臓病、CVA、脳血管障害、COPD、慢性閉塞性肺疾患、CHF、うっ血性心不全。

アウトカム「院内死亡率」のファネルプロット

Results

Study population

文献検索で合計1,012件の論文が特定され，そのうち16件を検索しレビューした。 その結果，合計9件の論文が組み入れ対象として確認された（図1）。 8590＞＜9997＞患者特性およびプレゼンテーション＜705＞＜6831＞選択した研究により，合計25,872人の患者がメタ解析の対象となった。 2型MIの最終的なコホートは2683人（10％）であった。 1型MIと比較して，2型MI患者は高齢（2型平均74歳 vs 1型69.82歳）であり，女性が多かった（それぞれ46％ vs 32.75％）。 2型MI患者では呼吸困難（2型25％ vs 1型2.4％）と不整脈という非典型的な症状を示す患者が多く、非ST上昇型MI（NSTEMI）と診断されることがより多かった（2型70.0％ vs 1型44.1％）。 2型MIコホートには1型MIコホートよりも多くの糖尿病患者が含まれていた（それぞれ29.18％ vs 25.61％）。 慢性腎臓病の有病率は2型MI患者で有意に高かった（35％ vs. 13.2％）。 2型MI群では1型MI群に比べ高血圧の発現率も高かった（60.46％ vs. 52％）。 しかし、喫煙は2型MI（43.7％）に比べ1型MI（54.46％）でより多くみられた。 うっ血性心不全（CHF）と心筋梗塞の既往は、1型MIに比べて2型MIに多く（CHFは21％対10％）、（MI既往は36.7％対30％）であった。 2型MI患者は、心血管疾患およびその他の併存疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（COPD）とCVAの発生率が全体的に高かった。

2型MIの原因

2型MIに関連する最も多い誘因は手術ストレス（20%）、敗血症（19%）、不整脈（18.63%）および心臓障害（15%）と貧血（12%）と続く。 関連する不整脈は頻脈性不整脈が最も多く、特に心房細動が多かった。 8590＞＜9917＞院内管理＜705＞＜6831＞2型MI患者において，一次または非一次血管造影に紹介される割合は少なかった。 冠動脈造影を受けた患者のうち，経皮的インターベンションを受けたのは，1型の64％に対し，2型MIコホートでは13.7％であった。

In- and out-of-hospital outcome

ほぼすべての研究で，死亡率は死亡，再梗塞，CVA，緊急再灌流を複合したMACE rate（主要有害心疾患）と共に重要な転帰として報告された。 3つの研究では30日死亡率、5つの研究では院内死亡率、4つの研究では1年死亡率が報告されている。 2つの研究で30日MACEが報告された。 2型MI患者の院内死亡率および30日死亡率は、1型MIと比較して約3倍高かった。 1年死亡率は2型MIで有意に高く、1年後に27％が死亡したのに対し、1型では13％であった（P<0.00001）(図5)。 死亡，再MI，CVA，緊急血行再建術を含む30日MACEは，1型MIに比べ2型患者で有意に高かった（20％ vs 9％，P<0.0001）(図6)。 Baronら」の研究はサンプルサイズが大きく，異質性に寄与している可能性があるため，除外して1年後の死亡率について解析を繰り返した。 結果はやはり2型MIで死亡率が高いという結果となった（RR =0.41, 95% CI, 0.36-0.47, P<0.00001）

図3 転帰「院内死亡率」の森林プロット図。 5007>

図4 転帰「30日死亡率」のフォレストプロット。 5007>

図5 転帰「1年死亡率」のフォレストプロット。 5007>

図6 転帰「30日MACE」のフォレストプロット。 要約リスク比、95%信頼区間。 MACE: major adverse cardiac events.

Discussion

医学文献には2型MIの診断と意味について多くの議論があり、用語は世界中の多くの臨床家の間で未だに議論の的となっている。 心筋トロポニン測定は，患者が心筋梗塞を起こしたかどうかを検出するための魅力的な検査であった。しかし，冠動脈造影の普及により，トロポニンが上昇した患者の多くは，冠動脈のプラーク破裂や血栓形成を伴う内膜の侵食を認めないことが明らかにされている。 第3次世界標準心筋梗塞定義合意文書では、2型心筋梗塞を急性冠症候群によらない壊死を伴う心筋損傷をもたらす病態として定義しており、不整脈、大動脈解離、心筋梗塞、心不全、心筋梗塞、心不全性肺炎、心不全性肺炎などがこれに含まれる。 重症大動脈弁疾患、肥大型心筋症、ショック、呼吸不全、重症貧血、左室肥大を伴うまたは伴わない高血圧、冠攣縮、冠動脈塞栓症または血管炎、またはCADのない冠内皮機能不全（22）。 複数の研究により、2型MIによる死亡率の増加が示されているが、管理ガイドラインの明確化はまだ確立されていない。 2型MIの真の発生率は、診断基準が曖昧であるために医師が臨床に適用することを躊躇し、その結果、前向き試験の実施が困難であることや、現行のICDコーディングシステムが2型MIを認識していないこともあり、不明である。

観察研究からのデータを用いた今回のメタアナリシスの結果，2型MIについて以下のことが示された。 (I) 短期および中期の死亡率はtype-1 MIに比べて3倍高い、(II) 患者は高齢で、女性が多く、心疾患および非心疾患併存率が高い傾向がある、 (III) 非定型症状およびNSTEMIを呈することが多い、 (IV) type-1 MI患者に比べtype-2 MI患者の経皮冠動脈治療の実施頻度が少ない、である。

我々のメタ解析では，ベースライン特性はtype-1 MIと比較してtype-2 MIコホートで顕著に異なっていた。 2型MI患者はかなり高齢で，女性が多かった。 また，従来の冠危険因子である糖尿病，高血圧，高脂血症や，COPD，末梢血管疾患，慢性腎臓病などの併存疾患の有病率も高かった。 しかし、喫煙は1型MI患者でより多く見られた。 我々の研究で観察された併存疾患の関連は，Guptaらの研究で見られたものと同等であり，高齢，機能的状態不良，腎不全という同様の臨床変数が術後のtype-2 MIと関連していた(23)

我々の研究では，type-2 MIは手術ストレスが最も多い誘因であることがわかった。 次いで、敗血症、頻脈性不整脈、特に心房細動、心不全、貧血であった。 これは、敗血症が最も多かったJavedらやHaddadらの所見とは異なる、新しい所見である。 トロポニンIの上昇は、CADを持たない患者の非心臓手術後に起こりうる(24)。 Gualandroらの研究（25）では、術後急性冠症候群の患者の50％近くがプラーク破裂の証拠を持たなかった。 Sametzらの別の研究(26)では、周術期のカテコラミン変化と高凝固性状態がみられた。 最近のケースシリーズでは、敗血症と2型MIの患者17人中10人が冠動脈疾患を有していなかった(27)。 この結果は、観察された心筋傷害には他のメカニズムが関与しているという仮説を支持するものである。 急性疾患時に放出される炎症マーカーである腫瘍壊死因子α（TNF-α）とインターロイキン-1（IL-1）は、心筋抑制を引き起こすことが知られており、トロポニンの放出を説明できるかもしれない(28)。 炎症性メディエーターは、内皮単層の高分子に対する透過性を高め、トロポニンの漏出を引き起こし、微小血管の機能不全の一因となる可能性がある。

PCIは2型心筋梗塞の患者にはあまり使用されない。 この理由として，敗血症などの根本的な引き金となるメカニズムの治療に時間がかかること，ガイドラインがないために臨床実践に大きなばらつきがあること，複数の併存疾患があるために担当医が保守的なアプローチをとること，抗凝固療法の禁忌となりうる疾患が存在することが考えられる。 2型MI患者は心血管リスクスコアが高いため，術後のMI患者のように侵襲的な治療戦略を実施できるサブセットを認識する必要がある（29-32）。本メタ解析では，1型と比較して2型MI患者では院内および30日死亡率が3倍高いことが示された。 30日死亡率は17.6％とDevereauxらの報告よりやや高かったが，これは後者の研究では周術期のMI患者のみを対象としていたためと考えられる。 最近の研究では、Universal Definition of MI分類システムとICD-9のMI診断コーディングによるtype-1とtype-2のMI間の一致を評価し、ICD-9でコーディングされたMIは仲裁されたMIのごく一部であり、主にタイプ2のコーディングがないことに起因していると報告している(33)。 同様に、Lofthusらは、2つの病院において急性心筋梗塞の最終的な主診断を受けた各入院患者を1年間レトロスペクティブに比較し、それぞれの患者をMIの普遍的定義にしたがって判定を行った。 彼らは，急性心筋梗塞と診断された患者の約25％は，1型心筋梗塞ではないことを明らかにした。 これらの観察から，2型MIの明確な診断基準および管理ガイドラインの必要性が支持される。 WHOが疫学，健康管理，臨床のための標準的な診断ツールとしてICDコードシステムを推奨しているように，ICD-10コードシステムにtype-2 MIを含めることは必要である(34)。 ACCとAHAは、臨床的なMIプロファイルをグローバル化するために、特定のMIサブタイプに対するICD-10-CM（疾病及び関連保健問題の国際統計分類、第10版、臨床修正）コード、特にtype-2を要求している(35)。 将来のICDコードにtype-2 MIが追加されれば，利用可能なデータベースを用いた疫学，管理，転帰に焦点を当てた研究が可能になるであろう。 対象とした研究は観察研究であり，傾向マッチングが可能であったのはそのうちの数件のみであった。 また，異なる試験間で各群の患者数にばらつきがあった。 冠動脈治療室以外の患者は含まれておらず，このことが死亡率に影響を与えた可能性がある。 2型MI患者の数が限られていることも本研究の力を弱めており，2型MI患者の治療方針は担当医の裁量に任されていたため，選択バイアスの原因となる可能性がある。

結論

2型MIは頻繁に起こる病気で，1型MIに比べて女性，高齢者，複数の合併症を持つ患者でより多く見られる。 また，死亡率も高くなる傾向がある。 2型MIでは侵襲的な治療戦略はあまり用いられず、これらの患者はガイドラインに従った内科的治療がしばしば拒否される。 MI患者の複雑さとtype-2 MIに関する不十分なデータを考慮すると，type-2 MIをICD-10コードに含めることは，その疫学，管理，転帰に焦点を当てた研究を可能にするために必要である。

  1. Thygesen K, Alpert JS, White HD.著者は申告すべき利益相反はない。 心筋梗塞の普遍的な定義。 Eur Heart J 2007;28:2525-38.
  2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction（心筋梗塞の普遍的定義）. Glob Heart 2012;7:275-95.
  3. Alpert JS, Thygesen KA, White HD, et al. 2型心筋梗塞の診断と治療上の意味：レビューと解説。 Am J Med 2014;127:105-8.
  4. Melberg T, Burman R, Dickstein K. 2007 ESC-ACC-AHA-WHF Universal definition on the incidence and classification of acute myocardial infarction: a retrospective cohort study.2007年版の定義が急性心筋梗塞に与える影響。 Int J Cardiol 2010;139:228-33.
  5. Javed U, Aftab W, Ambrose JA, et al. トロポニンI上昇の頻度と急性心筋梗塞の診断。 Am J Cardiol 2009;104:9-13.
  6. Saaby L, Poulsen TS, Hosbond S, et al. 心筋梗塞の分類：2型心筋梗塞の頻度および特徴. Am J Med 2013;126:789-97.
  7. Gonzalez MA, Eilen DJ, Marzouq RA, et al. Universal classification is an independent predictor of long-term outcomes in acute myocardial infarction.世界標準の心筋梗塞分類は、急性心筋梗塞の長期予後の独立した予測因子です。 Cardiovasc Revasc Med 2011;12:35-40.
  8. Saaby L, Poulsen TS, Diederichsen AC, et al. 2型心筋梗塞における死亡率：非選択病院コホートからの観察。 Am J Med 2014;127:295-302.
  9. Sandoval Y, Smith SW, Apple FS. 2型心筋梗塞：次のフロンティア。 アム・ジェイ・メッド 2014;127:e19.
  10. Bonaca MP, Wiviott SD, Braunwald E, et al. American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology/World Heart Federation universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death: observations from the TRITON-TIMI 38 trial (trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38).心血管死リスクに関する米国心臓病学会(ACCA/米国心臓協会/欧州心臓病学会/世界心臓連盟の普遍的定義による心筋梗塞分類体系と心血管死のリスク：Trial to Assessment Improvement in Therapeutic Outcomes with Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38). Circulation 2012;125:577-83.
  11. López-Cuenca A, Gomez-Molina M, Flores-Blanco PJ, et al. 2型と1型心筋梗塞の比較：臨床的特徴、治療戦略、転帰． J Geriatr Cardiol 2016;13:15-22.
  12. Baron T, Hambraeus K, Sundstrom J, et al. 臨床現場における2型心筋梗塞の現状。 ハート2015;101:101-6.
  13. Stein GY, Herscovici G, Korenfeld R, et al. Type-II myocardial infarction–patient characteristics, management and outcomes.「2型心筋梗塞の患者特性、管理、アウトカム」。 PLoS One 2014;9:e84285.
  14. Landes U, Bental T, Orvin K, et al.2型心筋梗塞: 記述的解析と1型心筋梗塞との比較。 J Cardiol 2016;67:51-6.
  15. El-haddad H RE, Swett K. prognostic implications of type 2 myocardial infarctions. world J cardiovasc Dis 2012.237-41.
  16. Shah AS, McAllister DA, Mills R, and al. Sensitive troponin assay and the classification of myocardial infarction.高感度トロポニンアッセイおよび心筋梗塞分類。 Am J Med 2015;128:493-501.e3.
  17. Higgins J GS. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. コクラン・コラボレーション. 2008.
  18. Moher D CD, Eastwood S. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement.「無作為化対照試験のメタ分析報告の質を向上させる。 メタアナリシスの報告の質。 Lancet 1999;354:1896-900.
  19. Moher D LA, Tetzlaff J. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement（システマティックレビューとメタアナリシスのための好ましい報告項目：PRISMA声明）. J Clin Epidemiol 2009;62:1006-12.
  20. Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the nonrandomized studies in meta-analyses （メタ分析における非ランダム化研究の質評価のためのニューカッスル・オタワ・スケールの批判的評価）. Eur J Epidemiol 2010;25:603-5.
  21. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, et al. Measuring inconsistency in meta-analyses （メタアナリシスにおける矛盾の測定）. Bmj 2003;327:557-60.
  22. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction（心筋梗塞の第3の普遍的定義）. J Am Coll Cardiol 2012;60:1581-98.
  23. Gupta PK, Gupta H, Sundaram A, et al. 手術後の心臓リスクを予測するためのリスクカリキュレータの開発と検証。 Circulation 2011;124:381-7.
  24. Kim M, Son M, Lee DH, et al. Major Noncardiac Surgery後のトロポニンIレベルと長期的な死亡率との関連性. Int Heart J 2016;57:278-84.
  25. Gualandro DM, Campos CA, Calderaro D, et al. 非心臓手術後の心筋梗塞患者における冠動脈プラーク破裂：頻繁かつ危険である。 Atherosclerosis 2012;222:191-5.
  26. Sametz W, Metzler H, Gries M, et al. 心疾患リスク患者における周術期のカテコラミン変化。 Eur J Clin Invest 1999;29:582-7.
  27. Ammann P, Fehr T, Minder EI, et al. Elevation of troponin I in sepsis and septic shock.敗血症と敗血症性ショックにおけるトロポニンIの上昇。 Intensive Care Med 2001;27:965-9.
  28. Kumar A, Thota V, Dee L, et al. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum.ヒト敗血症性ショック血清による心筋細胞抑制の原因は、腫瘍壊死因子アルファとインターロイキン1ベータである。 J Exp Med 1996;183:949-58.
  29. Devereaux PJ, Xavier D, Pogue J, et al. Characteristics and short-term prognosis of perioperative myocardial infarction in patients undergoing noncardiac surgery: a cohort study.心臓以外の手術を受けた患者における周術期心筋梗塞の特徴と短期予後。 Ann Intern Med 2011;154:523-8.
  30. de Araújo Gonçalves P, Ferreira J, Aguiar C, et al. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and interaction with revascularization in NSTE-ACS.「NSTE-ACSにおける持続的予後予測スコア」. Eur Heart J 2005;26:865-72.
  31. Banihashemi B, Goodman SG, Yan RT, et al. 非ST上昇型急性冠症候群患者におけるクロピドグレルとグリコプロテインIIb/IIIa阻害剤の過少使用：急性冠症候群に関するカナダのグローバルレジストリ（GRACE）経験. Am Heart J 2009;158:917-24.
  32. Fox KA, Anderson FA Jr, Dabbous OH, et al. 急性冠症候群における介入：患者はリスク特性に基づいて介入を受けているのか？ 急性冠症候群のグローバルレジストリ(GRACE)． Heart 2007;93:177-82.
  33. Díaz-Garzón J, Sandoval Y, Smith SW, et al. ICDコーディングされた心筋梗塞と心筋梗塞の普遍的定義による診断の不一致.ICD-Coded Myocardial Infarction between Discordance and Diagnosis according to the Universal Definition of Myocardial Infarction. Clin Chem 2017;63:415-9.
  34. Mendis S, Thygesen K, Kuulasmaa K, et al. World Health Organization definition of myocardial infarction: 2008-09 revision.心筋梗塞の世界的定義。 Int J Epidemiol 2011;40:139-46.
  35. 調整・整備委員会会議. CDCです。 ICD-10; 2016 March 9-10.
Cite this article as: Gupta S、Vaidya SR、Arora S、Bahekar A、Devarapally SR. 2型心筋梗塞と1型心筋梗塞：観察研究のメタアナリシスによる臨床的特徴とアウトカムの比較。 Cardiovasc Diagn Ther 2017;7(4):348-358. doi: 10.21037/cdt.2017.03.21

.

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。