La diabetes mellitus y los trastornos depresivos son enfermedades crónicas comunes que aumentan la discapacidad funcional y la carga social. El deterioro cognitivo es una característica potencialmente debilitante de la depresión. Las pruebas anteriores indican que el fármaco antidiabético metformina podría ser adecuado para los pacientes diabéticos con deterioro cognitivo. Sin embargo, no hay pruebas directas de estudios clínicos de que el tratamiento con metformina mejore la función cognitiva en pacientes diabéticos que sufren depresión. En el presente estudio, se reclutaron 58 participantes con diagnóstico de depresión y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y se dividieron en dos grupos, uno tratado con metformina y otro con placebo durante 24 semanas. Se evaluaron la función cognitiva, el comportamiento depresivo y la mejora de la diabetes. El tratamiento crónico con metformina durante 24 semanas mejoró el rendimiento cognitivo, evaluado por la Escala de Memoria Wechsler-Revisada, en pacientes deprimidos con DMT2. Además, la metformina mejoró significativamente el rendimiento depresivo y modificó el metabolismo de la glucosa en pacientes deprimidos con diabetes. Los síntomas depresivos se correlacionaron negativamente con el rendimiento cognitivo en los participantes tratados con metformina. Además, se observaron asociaciones entre los parámetros del metabolismo de la glucosa en sangre y el fenotipo de la depresión. Estos resultados sugieren que el tratamiento crónico con metformina tiene efectos conductuales antidepresivos y que la mejora de la función cognitiva está implicada en el resultado terapéutico de la metformina. Los resultados del presente estudio también plantean la posibilidad de que la administración complementaria de medicamentos antidiabéticos pueda mejorar la recuperación de la depresión, comórbida con la DMT2, a través de mejoras en el rendimiento cognitivo.