Bij patiënten met linkerventrikelinsufficiëntie neemt tijdens inspanning de pulmonale vasculaire druk duidelijker toe dan bij normale personen.1,2 De linker ventrikel verwijdt namelijk vroegtijdig en aanzienlijk tijdens inspanning1 als gevolg van een toename van de veneuze terugvoer, de systemische arteriële druk, de catecholamineniveaus en het centrale bloedvolume en het falen van het hart om de toegenomen cardiale arbeid bij te houden die het gevolg is van een verhoogde hartslag en een verkorte diastolische periode. Daarom zou lekkage van vocht uit de pulmonale vasculatuur naar het pulmonale interstitium kunnen worden versterkt, afhankelijk van de toename van de transcapillaire vloeistofdruk. De hoeveelheid extravasculaire pulmonale vloeistof is een functie van de balans tussen pulmonale capillaire vochtfiltratie en vochtverwijdering uit het pulmonale interstitium.3,4 De kans op het ontstaan van door inspanning geïnduceerd pulmonaal oedeem als gevolg van een toename van de transcapillaire vochtdruk is afhankelijk van de mate van inspanning en de ernst van het hartfalen (HF).5 Vloeistof moet uit de interstitiële ruimte en alveolus worden gereabsorbeerd wanneer de transcapillaire vochtdruk afneemt bij herstel van de inspanning. De tijd die nodig is om de door inspanning veroorzaakte toename van longoedeem op te heffen, wanneer de inspanning wordt beëindigd, moet afhangen van de omkering van de door inspanning veroorzaakte drukverhoging en de hoeveelheid vocht die tijdens de inspanning is getransudeerd. Bij meer gecompromitteerde patiënten zou een langere hersteltijd moeten optreden. Om deze hypothese te testen, hebben wij de diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLco) en zijn componenten gemeten, met bijzondere aandacht voor de specifieke membraangeleiding (Dm), vóór de inspanning en 2 minuten en 1 uur na de inspanning bij HF-patiënten en een gematchte groep van normale proefpersonen. Ons doel was te bepalen of de membraangeleiding (Dm) tijdens de periode na de inspanning bij HF was verminderd in vergelijking met normale controlepersonen, en zo ja, of deze vermindering verband hield met de ernst van HF.

Methoden

Studiebevolking

Dertig patiënten met chronisch HF en tien gezonde vrijwilligers namen deel aan het onderzoek. De patiënten behoorden tot een cohort van HF-patiënten die regelmatig werden gevolgd op onze HF-afdeling. Alle proefpersonen werden vooraf geëvalueerd met cardiopulmonale inspanningstests (CPET) in ons laboratorium. De inclusiecriteria voor chronische HF-patiënten waren klasse II of III van de New York Heart Association; geoptimaliseerde, op de patiënt afgestemde behandeling met medicijnen; stabiele klinische omstandigheden gedurende ten minste 2 maanden, bevestigd door de afwezigheid van relevant oedeem, stabiel lichaamsgewicht en een goede urineproductie; de mogelijkheid om een CPET uit te voeren; en afwezigheid van een voorgeschiedenis of klinische documentatie van longembolie of primaire valvulaire hartziekte, pericardziekte, ernstige obstructieve longziekte, significante perifere vaatziekte, door inspanning veroorzaakte angina, ST-veranderingen of ernstige ritmestoornissen. Patiënten met hartfalen werden gegroepeerd volgens de volgende criteria: (1) periodieke ademhaling (PB), gedefinieerd als de aanwezigheid van door inspanning veroorzaakte periodieke oscillatie in de ventilatie, V̇o2, en V̇co2 en de gasuitwisselingsratio; (2) ernstig HF, gedefinieerd als HF-patiënten met piek V̇o2 <15 mL – min-1 – kg-1 zonder oscillerende gasuitwisseling; en (3) matig HF, gedefinieerd als HF-patiënten met piek V̇o2 tussen 15 en 20 mL – min-1 – kg-1. Patiënten met een piek V̇o2 >20 mL – min-1 – kg-1 werden niet in de studie opgenomen. Normale proefpersonen, bestaande uit ziekenhuispersoneel en familieleden van patiënten, dienden als controles. Allen hadden eerdere ervaring met CPET in ons laboratorium. De kenmerken van de proefpersonen zijn vermeld in tabel 1. De linker ventrikel ejectiefractie werd geëvalueerd door echocardiografie (Tabel 1). De studie werd goedgekeurd door de plaatselijke ethische commissie. Alle proefpersonen gaven schriftelijk toestemming om aan het onderzoek deel te nemen.

Longdiffusie

Alle proefpersonen werden geëvalueerd met standaard longfunctietests, waaronder DLco gemeten met de éénademige-constante-expiratoire-flowtechniek (Sensor Medics 2200).6 Diffusiesubcomponenten, capillair volume (Vc) en Dm, werden ook gemeten door toepassing van de Roughton en Forster methode.7 Voor dit doel inspireerden de proefpersonen gasmengsels die 0,3% CH4 en 0,3% CO bevatten, met 3 verschillende zuurstoffracties gelijk aan respectievelijk 20%, 40% en 60%, en gebalanceerd met stikstof.

CPET Ramp Protocol

Een CPET waarbij de werksnelheid werd verhoogd in een hellingpatroon na 3 minuten rust en 3 minuten onbelast fietsen, werd uitgevoerd op een fietsergometer (Ergo 800S Sensor Medics). Uitademing O2, CO2, en ventilatie (V̇e) werden adem voor adem gemeten. Er werd ook een 12-afleidingen ECG opgenomen waaruit de hartslag werd verkregen (V-Max, Sensor Medics). De patiënten werden sterk aangemoedigd om een maximale test uit te voeren, maar zij bepaalden zelf wanneer hun symptomen zo ernstig waren dat het nodig was om te stoppen met fietsen. Aan het einde van de test werd de patiënt gevraagd het belangrijkste symptoom aan te geven dat ertoe had geleid dat hij of zij de oefening stopzette. We vroegen specifiek naar pijn op de borst, vermoeidheid en dyspneu. De snelheid waarmee de inspanning tijdens de test werd opgevoerd, werd bepaald op basis van de klinische toestand van de patiënt en de resultaten van eerdere tests. Het doel was om de piekinspanning te bereiken in ≈10 minuten. Als de testduur >12 of <8 minuten was, werd de test de volgende dag herhaald, waarbij de verhoging van de arbeidssnelheid zo nodig werd aangepast. De piektraining werd beschouwd als de hoogste V̇o2 die werd bereikt. De anaerobe drempelwaarde werd gemeten met de V-helling analyse van de plot van V̇co2 versus V̇o2 op gelijke schalen.8 De anaerobe drempelwaarde werd bevestigd door ventilatoire equivalenten (toename van V̇e/V̇o2 met een constante V̇e/V̇co2) en end-tidal pressure (toename van end-tidal Po2 met constante end-tidal Pco2). De verhouding V̇o2/arbeidssnelheid werd gedurende de hele inspanning geëvalueerd, tijdens de rampingperiode, na eliminatie van de toename van de arbeidssnelheid gedurende de eerste 45 seconden om rekening te houden met de tijdconstante voor de V̇o2-respons op de toename van de arbeidssnelheid.9 De helling V̇e versus V̇co2 werd berekend als de helling van het lineaire verband tussen V̇e en V̇co2 vanaf het begin van de belaste inspanning tot het einde van de isocapnische bufferingsperiode. Twee deskundigen lazen onafhankelijk van elkaar elke test af en de resultaten werden gemiddeld.

CPET Constant Work-Rate Protocol

Er werd ook een CPET met constante werksnelheid uitgevoerd. De werksnelheid van de CPET met constante werksnelheid werd gekozen als de waarde die een V̇o2 opleverde die ongeveer het midden hield tussen de piekinspanning en de anaerobe drempel, volgens de volgende formule:

waar WRc de arbeidssnelheid van de constante arbeidssnelheidstest is, PiekWR de arbeidssnelheid tijdens de piekinspanning-0,75×de arbeidssnelheid per minuut, ATWR de arbeidssnelheid tijdens de anaerobe drempel-0,75×de arbeidssnelheid per minuut, en 0,75 de gemiddelde berekende tijdconstante, in minuten, voor V̇o2 in reactie op de toename van de arbeidssnelheid.9 De patiënten werd gevraagd de test met constante werksnelheid gedurende 10 minuten uit te voeren.

Opzet van het onderzoek

Dag 1

Alle proefpersonen ondergingen een zorgvuldige klinische evaluatie, beoordeling van de longfunctie in rust, en een leersessie voor DLco-metingen. Daarna onderging elke proefpersoon een CPET met hellingprotocol om de patiënten te groeperen volgens de ernst van de HF en om gegevens te verkrijgen voor de berekening van de werksnelheid voor het protocol met constante werksnelheid dat op dag 2 zou worden gebruikt.

Dag 2

Patiënten ondergingen een CPET-protocol met constante werksnelheid van 10 minuten. DLco, Dm en Vc werden gemeten terwijl de proefpersonen op de fietsergometer zaten vóór de CPET met constante werksnelheid en 2 tot 8 minuten (aangeduid als 2 minuten of “vroeg”) en 1 uur later. Als de DLco-metingen voor de 3 Fio2-tests niet pasten in de theoretische 3-punts lineaire analyse tussen 1/DLco en Fio2, werden de metingen herhaald.

Statistische analyse

De gerapporteerde gegevens zijn gemiddelde±SEM. Verschillen binnen de groep en tussen de groepen werden geëvalueerd met behulp van ANOVA, gevolgd door een ongepaarde of gepaarde t-toets, al naar gelang het geval. Verschillen met nul werden geëvalueerd door middel van verschilanalyse.

Resultaten

Twee patiënten stopten met de oefening vanwege dyspneu, terwijl alle andere redenen voor het stoppen te wijten waren aan vermoeidheid (patiënten met door de oefening veroorzaakte pijn op de borst werden uitgesloten van het onderzoek). De resultaten van het CPET-hellingprotocol zijn vermeld in tabel 2. De HF-ernst was het grootst bij PB-patiënten en het kleinst bij matige HF-patiënten. Piek V̇o2, V̇o2 bij anaerobe drempel, en piek bereikte arbeidssnelheid waren het laagst bij PB patiënten en stegen progressief met minder ernstige HF tot normale waarden voor normale proefpersonen (Tabel 2). De toename in inspanningscapaciteit van PB-patiënten naar ernstige HF-patiënten naar matige HF-patiënten en uiteindelijk naar normale proefpersonen was significant.10-13

De ΔV̇o2/Δ-arbeidssnelheidsrelatie nam eveneens geleidelijk toe van de laagste waarden bij PB-patiënten naar normale waarden van 9,9 mL – min-1 – W-1 bij normale proefpersonen. De helling van V̇e versus V̇co2, een sterke HF-prognostische indicator onafhankelijk van piek V̇o2,14,15 was significant verhoogd bij PB-patiënten, verhoogd maar in mindere mate bij ernstige HF-patiënten, en normaal bij matige HF-patiënten en normale proefpersonen (tabel 2). De arbeidssnelheid van de constante arbeidssnelheidoefening was lager naarmate de ernst van de ziekte groter was (tabel 3).

De CPET met constante werksnelheid duurde, zoals geprogrammeerd, 10 minuten bij alle patiënten op 7 na (2 PB-patiënten, 3 ernstige HF-patiënten en 2 matige HF-patiënten); bij deze patiënten duurde de constante CPET ten minste 8 minuten. De V̇o2 die aan het einde van de constante inspanning werd bereikt (Tabel 3) was ongeveer gelijk aan de piek V̇o2 gemeten in het hellingprotocol (Tabel 2).

Bij vroeg (2 tot 8 minuten) en laat (1 uur) herstel na constante inspanning, veranderde DLco niet significant. Normale proefpersonen hadden een verhoogde DLco kort na de inspanning (figuur 2). Dm daalde bij alle HF-patiënten onmiddellijk na de inspanning, in tegenstelling tot normale personen (figuur 3). De afname was het sterkst bij PB-patiënten. Na 1 uur bleef Dm alleen laag bij PB-patiënten (figuur 3). Vc nam toe in alle groepen onmiddellijk na de inspanning, met een grotere toename bij matige HF-patiënten (figuur 4). Een uur na de inspanning bleef Vc alleen verhoogd bij PB-patiënten (figuur 4). Onmiddellijk na de inspanning daalde Dm/Vc in alle HF-groepen, maar was onveranderd in normale personen (figuur 5). De afname was het grootst bij PB-patiënten (P<0,02 vergeleken met matige en ernstige HF-patiënten). Dm/Vc bleef na 1 uur herstel alleen verlaagd bij PB-patiënten (figuur 5).

Discussie

Physiologische aanwijzingen voor door inspanning geïnduceerd longoedeem, geëvalueerd als veranderingen in de membraancomponent van de diffusiecapaciteit, zijn aanwezig bij HF-proefpersonen en, in sterkere mate, bij HF-patiënten met PB. Het lijkt erop dat volledige reabsorptie van longoedeemvloeistof meer dan 1 uur nodig heeft om Dm en Dm/Vc terug te brengen op het niveau van vóór de inspanning bij HF-patiënten met PB die inspanning ondergaan. Normale personen ontwikkelen geen post-exercitie reducties in Dm of Dm/Vc.

FHF-patiënten werden gegroepeerd op basis van piek V̇o2 of op basis van de aanwezigheid van door inspanning veroorzaakte PB. De laatste groep had een ernstiger HF zoals blijkt uit verschillende bevindingen, waaronder (1) hogere New York Heart Association klasse, (2) lagere DLco en Dm in rust, (3) lagere piek V̇o2 en V̇o2 bij anaerobe drempel, (4) lagere behaalde arbeidssnelheid, (5) lagere ΔV̇o2/Δ arbeidssnelheid relatie, en (6) hogere V̇e versus V̇co2 helling. Hoewel de New York Heart Association-classificatie al vele jaren de meest gebruikte HF-classificatie in de klinische geneeskunde is,16 zijn andere fysiologische maatstaven voor HF-prognose gecorreleerd met inspanningscapaciteit, waaronder piek V̇o2, V̇o2 bij anaerobe drempel, bereikte arbeidssnelheid,10-13 ΔV̇o2/Δ arbeidssnelheidsrelatie (een indicator van de efficiëntie van zuurstoflevering aan perifere spieren), en ten slotte, de helling van V̇e versus V̇co2 van onbelaste fiets tot het ventilatoire compensatiepunt, een indicator van de efficiëntie van ventilatie.14-17 Het blijkt dat DLco, met name de verandering in de Dm-component bij inspanning, kan worden gerekend tot de voorspellers van de ernst van HF en de prognose.17-21

Om longoedeem op te wekken, vroegen wij alle proefpersonen een constante CPET met hoge werksnelheid uit te voeren die 10 minuten zou duren. De gekozen werksnelheid lag tussen de anaerobe drempel en de piekinspanning. Bijna alle proefpersonen deden 10 minuten inspanning op dit niveau. V̇o2 was vergelijkbaar met piek V̇o2 gemeten met het ramp-protocol CPET.

Kort na de zware inspanning nam DLco bij normale proefpersonen toe als gevolg van stijgingen in zowel Vc als Dm, zij het dat de laatste slechts een trend was. DLco veranderde niet bij HF-patiënten kort na de inspanning. Deze observatie is consistent met het feit dat in tegenstelling tot patiënten met chronische longaandoeningen en topatleten, desaturatie van hemoglobine tijdens inspanning zelden wordt waargenomen bij stabiele HF-patiënten en normale proefpersonen.21 Dit is zelfs gedocumenteerd bij patiënten met ernstige HF.22 Verschillende feiten kunnen verklaren waarom hemoglobine desaturatie tijdens inspanning niet wordt waargenomen bij patiënten met HF: (1) de afname in Dm is relatief klein, (2) de pulmonale transittijd voor rode bloedcellen is traag, en (3) Vc neemt toe. Inderdaad, in HF gaat de waargenomen afname van Dm gepaard met een toename van Vc (figuur 4)23 zodat DLco constant blijft. De door inspanning veroorzaakte toename van Vc is vermoedelijk het gevolg van het rekruteren van longvaten.23 Dit gebeurde in mindere mate bij patiënten met ernstigere HF, wat wijst op een beperkt vermogen om longvaten te rekruteren bij patiënten met ernstige HF. Een significante vermindering van DLco werd waargenomen bij proefpersonen met door inspanning veroorzaakte PB en ernstige HF 1 uur na inspanning (figuur 2). Dit was het gevolg van het aanhouden van een verminderde Dm met een kleinere Vc toename vergeleken met de vroege herstelmeting.

In chronische HF-patiënten wordt niet gedacht dat de lage waarden van DLco en Dm en hun veranderingen als gevolg van therapie verband houden met het alveolair-capillair vochtgehalte.24 In tegenstelling hiermee zijn door inspanning veroorzaakte acute, kortdurende verminderingen in Dm en Dm/Vc hoogstwaarschijnlijk gerelateerd aan de vorming van longoedeem tijdens inspanning. Vochtophoping tijdens de vorming van longoedeem is namelijk een progressief fenomeen dat wordt veroorzaakt door de onbalans tussen vochtfiltratie en -afvoer. In het begin hoopt zich vocht op in het interstitiële compartiment dat de bronchiolen, arteriolen en venulen omgeeft. Later hoopt zich vocht op in de minder compliante interstitiële ruimte van het alveolaire-capillaire septum, wat, als de interstitiële druk voldoende toeneemt, kan leiden tot alveolaire overstroming.25 De veranderingen in Dm en Dm/Vc impliceren dat normale personen geen longoedeem ontwikkelen tijdens 10 minuten zware inspanning, terwijl dit bij HF-patiënten vaak wel het geval is. Het blijkt ook dat de neiging tot het ontwikkelen van longoedeem bij inspanning groter is bij patiënten met PB. Er werd geopperd dat HF-patiënten met PB waarschijnlijk functioneren op de dalende lijn van de Starling-curve; daarom zouden zij sneller onderhevig zijn aan een toename van de pulmonale capillaire druk en door inspanning veroorzaakt longoedeem wanneer de veneuze terugstroom toeneemt bij inspanning.2

Patiënten met door inspanning veroorzaakt PB reabsorberen het longoedeem blijkbaar relatief langzaam, zodat zelfs na 1 uur de Dm verlaagd bleef. Dit ondersteunt het wijdverbreide perspectief dat HF-patiënten met PB tot de ernstigste HF-patiënten behoren en waarschijnlijk langdurig geobserveerd moeten worden na inspanning. Omdat door inspanning veroorzaakte PB vanaf het begin van de inspanning aantoonbaar is en verdwijnt naarmate de inspanning wordt opgevoerd tot boven de anaerobe drempel, is voor de beoordeling van HF in deze groep geen maximale inspanningstest nodig om de ernst van HF bij deze patiënten goed te kunnen classificeren.26

Concluderend vonden we dat Dm en Dm/Vc tijdelijk afnamen na zware inspanning bij HF-patiënten, maar niet bij controlepersonen. Deze afname van de geleiding over de alveolaire-capillaire barrière komt overeen met de ontwikkeling van door inspanning geïnduceerd longoedeem. De verlagingen waren van voorbijgaande aard, maar waren het meest uitgesproken en langduriger bij HF-patiënten met een inspanningsgeïnduceerd PB- of oscillatoir ademhalingspatroon.

Footnotes