Achtergrondinformatie over de aandoening

Chronische bronchitis is een subgroep van chronische obstructieve longziekte die wordt gedefinieerd door een productieve hoest gedurende ten minste 3 maanden in elk van de 2 opeenvolgende jaren, die een acute exacerbatie van verhoogde sputumproductie en purulentie, en verhoogde dyspneu kan inhouden. Een verhoogde ademhalingsfrequentie en piepende ademhaling, lethargie en een verhoogde temperatuur wijzen gewoonlijk op een acute exacerbatie van chronische bronchitis, die gewoonlijk door een virus wordt veroorzaakt. Meting van het expiratoire flowvolume wordt aanbevolen samen met zuurstofsaturatie in matige tot ernstige gevallen, terwijl sputumkweken niet routinematig worden aanbevolen.1

Geneesmiddel (productmonografie)2, 3

Categorie: Levofloxacine, het L-isomeer van het racemaat vanloxacine, behoort tot de klasse van de fluorochinolonen van de antibiotica.

Werkingsmechanisme: Levofloxacine oefent zijn werking uit door remming van de bacteriële topoisomerases II (DNA gyrase) en topoisomerases IV, wat interfereert met de bacteriële DNA replicatie, transcriptie, reparatie en recombinatie.

Indicaties: Levofloxacine is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met infecties van de bovenste en onderste luchtwegen, huid/huidstructuur, en urinewegen.

Dosis & Duur: De aanbevolen dosis is 500mg i.v./oraal eenmaal daags gedurende 7 dagen (normale kuur) of 750mg i.v./oraal eenmaal daags gedurende 5 dagen (korte kuur).

Methodologie van systematische review

Onderzoeksvraag:

In dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde trials (DB RCT’s), levert levofloxacine (normale en korte kuur therapie) een significant therapeutisch voordeel op in termen van mortaliteit of morbiditeit in vergelijking met andere fluoroquinolonen of andere klassen van antibacteriële middelen bij de behandeling van volwassen patiënten met acute exacerbaties van chronische bronchitis?

Beginselen van beoordeling: Dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde trials waarin levofloxacine werd vergeleken met andere fluorochinolonen of andere klassen van antibacteriële middelen bij volwassen patiënten met acute exacerbaties van chronische bronchitis werden kritisch beoordeeld. Het therapeutische effect werd beoordeeld aan de hand van de volgende hiërarchie van gezondheidsuitkomsten – mortaliteit, niet-fatale ernstige ongewenste voorvallen, levenskwaliteit, terugtrekking wegens ongewenste voorvallen, klinische responspercentages (klinische oplossing van tekenen en symptomen van infectie), microbiologische responspercentages (bacteriologische uitroeiing van de oorzakelijke ziekteverwekker), en andere ongewenste voorvallen (bv. allergische reacties).

Zoekstrategie: Gezochte databases: Medline, EMBASE en Cochrane Library (van 1966 tot februari 2008); de inzending van de fabrikant, en referenties van review artikelen. De belangrijkste zoekwoorden waren: “levofloxacin” of “Levaquin,” “randomized controlled trial,” en “acute exacerbaties van chronische bronchitis.”

Onderzoeksresultaten:

Zeven DB RCT’s voldeden aan de inclusiecriteria, waarbij levofloxacine werd vergeleken met moxifloxacine, gemifloxacine, azithromycine, of cefuroxime-axetil (Urueta-Robledo e.a. 2006, Hautamaki e.a. 2001, Sethi e.a. 2004, Zervos e.a. 2005, Amsden e.a. 2003, Davies e.a. 1999, en Shah e.a. 1999).4-10

Resultaten:

Levofloxacine versus andere fluorochinolonen

Gebaseerd op drie dubbelblinde RCT’s bij 1522 volwassen patiënten met acute exacerbaties van chronische bronchitis, was oraal levofloxacine 500 mg gedurende 7 dagen niet significant verschillend van oraal moxifloxacine 400 mg per dag gedurende 5 dagen (Urueta-Robledo et al 2006, Hautamaki et al 2001)4, 5 of oraal gemifloxacine 320 mg per dag gedurende 5 dagen (Sethi et al 2004)6 wat betreft sterfte, totaal aantal terugtrekkingen of terugtrekkingen als gevolg van bijwerkingen. Hautamaki et al en Sethi et al toonden geen significante verschillen tussen de behandelingsgroepen in termen van niet-fatale ernstige ongewenste voorvallen; Hautamaki et al en Urueta-Robledo et al toonden geen significante verschillen in klinische of bacteriologische respons, en Sethi et al toonde geen significante verschillen in totaal ongewenste voorvallen. Het klinisch succespercentage in de studie van Sethi et al (gedefinieerd als oplossing van tekenen en symptomen van acute exacerbaties van chronische bronchitis die geen aanvullende antibacteriële therapie vereisen) was significant beter 28-35 dagen na de behandeling (maar niet op 9-11 of 14-21 dagen na de behandeling) met gemifloxacine in vergelijking met levofloxacine (gemifloxacinegroep, een ARR = 10%, NNT = 10).6

Urueta-Robledo et al rapporteerden geen niet-fatale ernstige ongewenste voorvallen of totaal ongewenste voorvallen. Hautamaki et al. rapporteerden geen totale ongewenste voorvallen.

Levofloxacine versus andere klassen van antibacteriële middelen

Gebaseerd op vier DBRCT’s bij 1431 gerandomiseerde volwassen patiënten met acute exacerbaties van chronische bronchitis, werd oraal levofloxacine 500mg per dag gedurende 7-10 dagen vergeleken met een eenmalige dosis van 2000mg oraal azithromycine (Zervos et al 2005)7, oraal azithromycine 500mg gedurende 1 dag en vervolgens 250mg per dag gedurende 4 dagen (Amsden et al 2003)8, of 500mg cefuroxime-axetil gedurende 7 dagen (Davies et al 1999)9 of 7-10 dagen (Shah et al 1999)10. Zervos et al, Davies et al, en Shah et al toonden geen significante verschillen aan tussen de behandelingsgroepen wat de totale mortaliteit betreft. Bovendien toonde het onderzoek van Davies et al geen significante verschillen tussen de behandelingsgroepen wat betreft niet-dodelijke ernstige ongewenste voorvallen, klinische of bacteriologische respons, totaal aantal terugtrekkingen, terugtrekkingen als gevolg van ongewenste voorvallen, of totaal aantal ongewenste voorvallen. Shah et al toonden wel een statistisch significante verbetering aan van het klinische genezingspercentage bij patiënten die levofloxacine kregen op het klinische eindpunt van 5-14 dagen na de behandeling in vergelijking met cefuroxime-axetil (levofloxacine-groep, een ARR = 8%, NNT = 12). Het percentage van een bevredigende bacteriologische respons gedefinieerd als eradicatie of veronderstelde eradicatie op 5-14 dagen en op 21-28 dagen na de therapie was ook significant groter met levofloxacine (levofloxacinegroep, een ARR = 17%, NNT=6 en een ARR=24%, NNT=4, respectievelijk).10

De proeven van Zervos et al en Amsden et al rapporteerden geen niet-fatale ernstige ongewenste voorvallen, klinische of bacteriologische respons, totaal aantal terugtrekkingen, terugtrekkingen als gevolg van ongewenste voorvallen, en totaal aantal ongewenste voorvallen. Shah et al rapporteerden geen niet-fatale ernstige ongewenste voorvallen, totaal aantal terugtrekkingen en totaal aantal ongewenste voorvallen. Amsden et al was de enige trial die geen mortaliteit rapporteerde.

Conclusies:

In dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde trials, verschilt levofloxacine niet significant in vergelijking met andere fluorochinolonen of andere antibioticaklassen in klinisch relevante uitkomsten voor de behandeling van volwassen patiënten met acute exacerbaties van chronische bronchitis.

1. Richtlijn voor de diagnose en behandeling van: Acute Exacerbatie van Chronische Bronchitis (2001). Alberta Clinical Practice Guidelines.
2. Product Monograph: Levofloxacin (Levaquin™). Antibacterieel middel. Janssen-Ortho Inc., 16 juli 2007.
3. eCPS (electronic Compendium of Pharmaceuticals and Specialties), mrt. 2008
4. Urueta-Robledo, J., Ariza, H., Jardim, J.R., Caballero, A. et al. Moxifloxacin versus levofloxacin tegen acute exacerbaties van chronische bronchitis: the latin American cohort. Respiratory Medicine, 100: 1504-1511, 2006.
5. Hautamaki, D., Bruya, T., Kureishi, A., Warner, J. et al. Korte-kuur (5-daagse) moxifloxacine versus 7-daagse levofloxacine therapie voor de behandeling van acute exacerbaties van chronische bronchitis. Today’s Therapeutic Trends, 19(2): 117-136, 2001.
6. Sethi, S., Fogarty, C. and Fulambarker, A. A randomized, double-blind study comparing 5 days oral gemifloxacin with 7 days oral levofloxacin in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. Respiratory Medicine, 98: 697-707, 2004.
7. Zervos, M., Breen, J.D., Jorgensen, D.M. and Goodrich, J.M. Novel, single-dose microsphere formulation of azithromycin versus levofloxacin for the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Infectious Diseases in Clinical Practice, 13(3): 115-121, 2005.
8. Amsden, G.W., Baird, I.M., Simon, S. and Treadway, G. Efficacy and safety of azithromycin vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Chest, 123: 772-777, 2003.
9. Davies, B.I. and Maesen, F.P.V. Clinical effectiveness of levofloxacin in patients with acute purulent exacerbations of chronic bronchitis: the relationship with in-vitro activity. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43 (Suppl. C): 83-90, 1999 (dose ranging study).
10. Shah, P.M., Maesen, FPV, Dolmann, A., Vetter, N. et al. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: results of a randomized, double-blind study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 43: 529-539, 1999.