Scenariusz: Jesteście w terenie, kiedy podoficer podchodzi do was w sprawie skręcenia kostki podczas jednego z ostatnich ruchów przez jakiś trudny teren. „Nie jest tak źle”, mówi ci, „Chcę tylko trochę ibuprofenu na ból. Możesz mi pomóc?”. Sięgasz do swojej torby i wyciągasz swój ulubiony lek przeciwbólowy: ibuprofen 800mg. Gdy masz zamiar wylać trochę do jego wyciągniętej ręki, zatrzymujesz się.

Na boku butelki jest wyraźnie wydrukowane „EXP: 08/27/2016”.

Jest 7 stycznia 2018 roku.

Ten ibuprofen jest o ponad rok przeterminowany.

„To tylko data”, mówi ci podoficer, wciąż trzymając wyciągniętą rękę. „To znaczy, nie może mi aż tak zaszkodzić, prawda?”

Zgadzasz się i podajesz mu kilka tabsów.

ALE, czy tak naprawdę wiesz, czy przeterminowane lekarstwo, które właśnie podałeś, w ogóle zadziała? Albo, czy rzeczywiście może mu zaszkodzić?

Na szczęście istnieją badania dotyczące tego powszechnego dylematu, aby odpowiedzieć na te pytania, a NGCM jest tutaj, aby pomóc w destylacji, tłumaczeniu i informowaniu.

Daty ważności i „okres trwałości”

Zgodnie z Kodeksem Przepisów Federalnych (CFR) dotyczącym „Aktualnej Dobrej Praktyki Wytwarzania dla gotowych produktów farmaceutycznych” (CFR 21, Rozdział I, Podczęść G, § 137) daty ważności leków istnieją po to, aby „zapewnić, że produkt leczniczy spełnia obowiązujące standardy tożsamości, mocy, jakości i czystości w momencie użycia”. Wcześniejsza literatura zinterpretowała to rozporządzenie w taki sposób, że daty ważności są „zapewnieniem, że oznaczona potencja będzie trwać co najmniej do tego czasu” (chociaż „potencja” nie występuje w cytowanych kodach, gdy sprawdzaliśmy je w czasie publikowania tego artykułu, ale terminologia jest podobna).

Aby lek był skuteczny (efektywny), chcemy się upewnić, że jego potencja/stężenie/siła jest wystarczająca do wykonania zamierzonej pracy (analgezja, zwalczanie infekcji, itp.). Data ważności, w teorii, ma nam zagwarantować, jak długo lek będzie technicznie dobry.

Termin przydatności, lub czas do wygaśnięcia, jest zwykle 12-60 miesięcy po wyprodukowaniu, ale nie ma regulacji FDA specjalnie wyrównując spadek poziomu potencji z konkretną datą, co oznacza, że firmy farmaceutyczne mogą (i robią) arbitralnie ustanowić daty wygaśnięcia bez rzeczywistego określenia stabilności po tej dacie. Warto o tym wiedzieć, jeśli jest się znaną firmą farmaceutyczną, która chce mieć pewność, że będzie w stanie wyprodukować najnowszy produkt. Nie chcesz czekać 36 miesięcy zanim będziesz mógł zmienić i ponownie wprowadzić na rynek aktualny lek, więc mówisz „testy wykazały, że jest w porządku po 18 miesiącach, więc zatrzymajmy się na tej dacie jako dacie ważności”. Opinie ekspertów popierają ten scenariusz. Farmaceuci FDA stwierdzili, że daty ważności są generalnie oparte na marketingu, a nie nauce i że „zazwyczaj nie mają wpływu na to, czy lek nadaje się do użytku dłużej” niż data na butelce.

The Shelf Life Extension Program: The Military’s Answer to Expiration Dates

Biorąc pod uwagę krótkie terminy ważności, łatwo sobie wyobrazić, jak surowe przepisy dotyczące przechowywania i terminów przydatności zmusiłyby Departament Obrony (DOD) do ciągłego przewracania i niszczenia ogromnych magazynów nieużywanych leków. Około 25 lat temu rozpoczęto jednak mało znaną inicjatywę i choć nie jest ona tajemnicą, Shelf Life Extension Program (SLEP) z pewnością nie trafił na pierwsze strony gazet. Jest to raczej łatwe do znalezienia, jeśli użyjesz wyszukiwarki internetowej (lub po prostu kliknij tutaj, aby bezpośrednio dotrzeć do ich oficjalnej strony internetowej).

Operacja programu SLEP jest podsumowana tutaj:

„Farmaceutyczne produkty lecznicze zapieczętowane w oryginalnych zamknięciach pojemników są przechowywane w kontrolowanych warunkach przez służby wojskowe. Pewne partie produktów leczniczych, które zbliżają się do oznaczonej daty ważności, są wybierane przez służby do uczestnictwa w programie SLEP. Reprezentatywne zapieczętowane pojemniki produktu leczniczego z danej partii są przekazywane do koordynatora FDA SLEP … do testowania przez laboratoria terenowe FDA … Chemik FDA SLEP ocenia wyniki testów, zatwierdza lub odrzuca przedłużenie okresu przydatności do spożycia dla tej partii …” .

Teraz dodaliśmy dużo nacisku na końcu tego cytatu, ponieważ jest to ważny punkt do podkreślenia. Podczas gdy SLEP dostarczył kilka znaczących danych, zgoda na dalsze stosowanie wygasłych leków daje przedłużenie daty ważności tylko dla tej partii i nie stosuje się szeroko do innych leków, jeśli jest poza tą partią, która była testowana, nawet jeśli jest to ten sam dokładny typ leku. Niewiele literatury zostało otwarcie opublikowane bezpośrednio od załogi SLEP, ale opublikowali kilka lat temu pewne dane na temat rzeczywistego okresu trwałości i stabilności leków poza ich podaną datą ważności. Ale znowu, testowanie SLEP i zatwierdzenie są tylko dla testowanej partii, i nie mogą być szeroko stosowane do wszystkich leków (w tym, że butelka pół-używanego Motrin w torbie pomocy).

Jest imponujące, jednak, jak długo niektóre z tych leków zostały zachowane i uznane za dopuszczalne do dalszego stosowania w partii SLEP, mimo że są daleko poza ich daty ważności. W sumie, z 122 produktów farmaceutycznych, które wahają się od prostych środków przeciwbólowych do antybiotyków do płynów dożylnych, 88% partii zostały przedłużone poza ich podanej daty ważności. Poniżej pogrupowaliśmy kilka popularnych leków według ich zastosowania i zestawiliśmy ich średnie czasy przedłużenia partii.

.

Typ leku	Nazwa rodzajowa leku	Średni czas przedłużenia w miesiącach (zakres)
Leki przeciwbólowe
	Siarczan morfiny (do wstrzykiwań)	89 (35-…119)
	Cytrynian fentanylu (do wstrzykiwań)	84 (70-96)
	Ketamina HCl (do wstrzykiwań)	64 (42-87)
	Naproksen (tabletki)	52 (46-.62)
Antybiotyki
	Amoksycylina sodowa (tabletki)	23 (22-.23)
	Ciprofloksacyna (tabletki)	55 (12-142)
	Hyklan doksycykliny (kapsułki)	50 (37-66)
	Cephalexin (kapsułki)	57 (28-135)
	Ceftriaxone (proszek)	60 (44-69)
Płyny dożylne
	Chlorek sodu	50 (12-…113)
	Dekstroza (5%)	65 (13-128)
	Lactated Ringer’s	53 (20-87)

Wnioski, według autorów: „Dane SLEP wspierają twierdzenie, że wiele produktów leczniczych może być przedłużonych poza pierwotną datę ważności, ale ten dodatkowy okres stabilności jest wysoce zmienny. Ze względu na zmienność pomiędzy poszczególnymi partiami, stabilność i jakość produktów leczniczych o przedłużonym działaniu można zapewnić jedynie poprzez okresowe badania i systematyczną ocenę każdej partii. Wyniki tego programu stabilności można odnieść tylko do produktów, które były starannie przechowywane w ich oryginalnych szczelnych zamknięciach pojemników.”

Więc, wyraźnie, niektóre leki zostały udowodnione, że znacznie przekraczają swoją datę ważności i zachowują swoją potencję/skuteczność.

Ale, czy nie możesz argumentować, że to dowodzi, że twoje ibuprofeny 800mg są nadal dobre?

Co to ogólnie oznacza dla stosowania leków w twojej torbie pomocy lub stacji pomocy?

Data ważności i redystrybucja leków

Przedyskutowaliśmy kilka szerokich wytycznych i przepisów FDA i USP powyżej, ale przywróćmy to do bardziej liniowego stylu medyka.

Jak często byłeś w terenie, rozmieszczeniu, itp, z butelką 500 tabletek i dzielisz je na małe torebki, aby rozdać tabletki w ilości 20, 30 lub 40 sztuk?

Czy wiesz, jak ta redystrybucja wpływa na datę ważności?

FDA wydała wytyczne, które skracają datę ważności tych przepakowanych pojemników do:

1. drukowanej przez producenta daty ważności (bez zmian),
2. 6 miesięcy od daty przepakowania lub
3. 25% czasu pozostałego do daty ważności na pojemniku oryginalnego produktu producenta,

w zależności od tego, który okres jest krótszy.

Więc, oto pomocna infografika podsumowująca te zalecenia na przykładzie:

Dużo krócej niż pewnie myślałeś, prawda? Należy jednak zauważyć, że istnieje kilka wymaganych przez FDA „warunków”, które są związane z jej zaleceniami, z których dwa najistotniejsze znajdują się poniżej, wraz z komentarzem:

• „pojemnik na jednostkową dawkę spełnia normy klasy A lub klasy B, jak opisano w rozdziale 671 USP General”. Rozdział ten zawiera „serię metod badań specyficznych dla funkcjonalności i wydajności pojemników i systemów opakowań” obejmujących: przepuszczalność światła, badanie przepuszczalności pojemnika oraz ochronę barierową. Czy uważasz, że twoje stare, przezroczyste, plastikowe torebki w stylu zip-lock, które były w twoich zestawach przez kto-wie-jak-długo spełniają te standardy?
• „oryginalny pojemnik produktu leczniczego nie był wcześniej otwierany, a cała zawartość jest przepakowywana w jednej operacji.” Czy to brzmi jak ta gigantyczna, 500-liczbowa butelka Ibuprofenu, którą rozdawałeś swoim chłopakom i dziewczynom podczas wielu problemów w terenie w ciągu ostatniego roku?

Najbardziej prawdopodobne jest, że odpowiedź na oba powyższe pytania brzmi prawdopodobnie „nie”. To oznacza, że technicznie dajesz prawdopodobnie wygasłe leki bez żadnego prawdziwego poparcia FDA co do ich skuteczności i/lub bezpieczeństwa.

Mind blowown, prawda?

Ale, hej, popracujmy nad naszą drogą wokół tej prowokującej do myślenia przeszkody, i spróbujmy udawać, że wszyscy nie siedzimy tutaj, zastanawiając się nad tym, jak przepakowywaliśmy i rozdawaliśmy wiele z naszych powszechnie noszonych leków.

Co ze stabilnością i użytecznością leków, których jeszcze nie otworzyłeś? Tymi, które właśnie siedzą w twojej klatce, łączniku, biurze lub torbie z pomocą, zapieczętowane w oryginalnym pojemniku i jeszcze nie zostały otwarte i podzielone do użytku przez twoich medyków i żołnierzy?

Pamiętaj, że dane SLEP cytowane powyżej były dobre tylko po to, aby wesprzeć użycie „tej partii” przechowywanej w kontrolowanych warunkach zgodnie z wytycznymi producenta.

Powróćmy do okresu trwałości

Międzynarodowa Konferencja ds. Harmonizacji (ICH), często cytowana przy omawianiu stabilności leków, definiuje okres trwałości jako „czas, w którym oczekuje się, że produkt leczniczy pozostanie w zatwierdzonej specyfikacji okresu trwałości, pod warunkiem, że jest przechowywany w warunkach określonych na etykiecie pojemnika”. Podobnie, data ważności jest określona na podstawie leku, który jest przechowywany w „idealnych, zalecanych przez producenta warunkach temperatury, wilgotności, ekspozycji na światło i integralności opakowania.”

Po pierwsze, zastanów się, czy rzeczywiście przechowujesz lek w warunkach określonych na etykiecie (tj. nie w piekącym gorącym lub mroźnym zimnym pojemniku). Podczas gdy poniżej omówimy niektóre z opublikowanych danych literaturowych pokazujących, że wyjście poza te specyfikacje na etykiecie może nie destabilizować leku do punktu, w którym staje się on niezdatny do użytku, ważne jest, aby zauważyć, że trwałość i skuteczność leku technicznie nie może być potwierdzona, jeśli nie był on przechowywany odpowiednio, zgodnie z jego przetestowanymi standardami producenta.

Zaniepokojenie dotyczące kontroli temperatury i klimatu przy przechowywaniu leków jest rozkładem i/lub dekompozycją leku i jego aktywnych składników lub zdolności funkcjonalnych. Ekstremalne temperatury mogą powodować znaczną degradację leków poprzez reakcje chemiczne, takie jak natlenianie (powietrze) i hydroliza (wilgoć).

Jednakże, najnowsza literatura z medycyny surowej wspiera dalsze stosowanie leków, które były tymczasowo przechowywane w ekstremalnych warunkach poza zaleceniami produkcyjnymi tak długo, jak długo spełnione są dwa warunki:

• Lek nie jest wystawiony na działanie maksymalnej temperatury stanowiącej nadmierne ciepło przez okres dłuższy niż 24 godziny
• Średnia temperatura kinetyczna (MKT), lub średnia temperatura, dla leku pozostaje na poziomie lub poniżej maksymalnej temperatury jego idealnego zakresu

Więc, czy twoje leki są nadal „dobre do użycia”, pomimo pakowania i wysyłania w pojemnikach connex, przechowywania w ciężarówkach i torbach pomocy?

Zastanów się nad poniższymi zalecanymi temperaturami przechowywania leków, które prawdopodobnie nosisz lub do których masz dostęp w środowisku polowym. (Uwaga: W tej analizie „temperatura pokojowa” została zdefiniowana jako 25°C/77°F) :

• Acetaminofen: należy unikać „nadmiernego ciepła” (>40°C)
• Inhalator albuterolu: przechowywać w temperaturze 15-25°C (59-77°F); aby uniknąć rozerwania, nie przekraczać temperatury 49°C (120°F)
• Tabletki cyprofloksacyny: przechowywać tabletki w temperaturze poniżej 30°C (86°F)
• Doksycyklina: przechowywać w temperaturze pokojowej
• Ibuprofen: przechowywać tabletki w temperaturze pokojowej
• Morfina: przechowywać roztwór do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej. Dopuszczalne są krótkotrwałe skoki temperatury do 30°C (86°F). Nie zamrażać
• Nitrogliceryna: przechowywać kapsułki w temperaturze pokojowej; aerozole mogą mieć krótkotrwałe przekroczenia temperatury pokojowej
• Trimetoprim/Sulfametoksazol (Septra DS, Bactrim): Tabletki przechowywać w temperaturze pokojowej

Następnie należy rozważyć następujące dane:

• Gdy stężenia epinefryny 1:10 000 (stężenie stosowane do wkłucia dożylnego w przypadku zatrzymania krążenia) poddano 7-dniowemu stałemu narażeniu w temperaturze 65°C (149°F), nastąpiło „całkowite zniszczenie” leku, zasadniczo czyniąc go niezdatnym do użycia. Nie było jednak dowodów na wpływ na stężenie 1:1000 (do stosowania domięśniowego w anafilaksji).
• Badanie wielu leków przedszpitalnych w ekstremalnych temperaturach wykazało, że gdy roztwory epinefryny, atropiny i lidokainy wystawiono na działanie MKT o temperaturze 29°C (84°F), nie wykazały one degradacji przez 45 dni. Jednak autorzy mogli jedynie stwierdzić, że leki te mogą tolerować skoki temperatury do 52°C (125°F) przez łączny czas do 13 godzin bez degradacji.
• Badanie 0,3mg epinefryny o stężeniu 1mg/mL (1:1000) w przezroczystych strzykawkach nie wykazało rozkładu pod wpływem światła; jednak niska wilgotność (15%) znacznie przyspieszyła dekompensację. Strzykawki z epinefryną w warunkach niskiej wilgotności uległy dekompensacji do mniej niż 90% mocy w ciągu 60 dni, a następnie spadły do 60%, 50% i 39% mocy pod koniec odpowiednio 90, 120 i 150 dni. (Czy wiesz, jaka jest wilgotność powietrza, kiedy nie jesteś w klinice?). Wniosek autorów? „W gorącym klimacie, jeśli nieuszczelniona strzykawka wypełniona dawką epinefryny jest używana do udzielania pierwszej pomocy w anafilaksji, powinna być regularnie wymieniana co kilka miesięcy na nową strzykawkę zawierającą świeżą dawkę epinefryny.”

„Ale niektóre z tych warunków badania były dość ekstremalne”, możesz powiedzieć.

„Wiem, że moja torba z pomocą nie jest aż tak gorąca”, możesz również powiedzieć.

Ale, czy rzeczywiście wiesz jakie były temperatury i środowiska przechowywania?

Czy rzeczywiście wiesz jakie są temperatury i środowiska przechowywania w tej chwili?

Następujące dane dotyczące warunków przechowywania leków:

• W badaniu osobistych toreb ratunkowych, zarejestrowano temperatury wewnątrz torby do 80,2°C (176,36°F).
• Badanie temperatur wewnętrznych w nylonowych torbach ratunkowych przechowywanych wewnątrz helikopterów EMS w Teksasie wykazało, że w porównaniu z zaleceniami USP dla temperatur pokojowych 15-30°C (59-86°F), torby ratunkowe nie spełniały zaleceń USP dotyczących temperatury w średnio 49% zimowych dni, 62% zimowych nocy, 56% letnich dni i 27% letnich nocy.
• W badaniu dotyczącym transportu leków na statkach stwierdzono duże zakresy temperatur od -20°C (-4°F) do 40°C (104°F).
• Badanie temperatur podczas transportu leków w komercyjnych lotach lotniczych w różnych strefach klimatycznych wykazało zakres temperatur od -3,5°C (25,7°F) do 42,4°C (108,32°F).

Czy te temperatury wydają się być zgodne z temperaturami stwierdzonymi w badaniach nad torbami i transportami pomocy wymienionymi powyżej?

Czy odpowiednio odzwierciedlają one warunki panujące w Twojej torbie i transportach pomocy? Czy jesteś pewien?

Na koniec, mała, ale ważna uwaga na temat początkowych stężeń leków:

W literaturze, którą znaleźliśmy, często cytowano (np. tutaj i tutaj), że amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) pozwala na „rozsądną zmienność” w przypadku leków, tak aby większość z nich zawierała 90-110% ilości aktywnego składnika wymienionego na ich etykiecie. Ten 90-110% potencji jest cytowany jako punkt odniesienia przy ustalaniu daty ważności leku, znany również jako jego okres trwałości. Jednak, z uwagi, kiedy poszliśmy szuka linków cytowanych w dokumentach powyżej, okazuje się, że ten cytat jest trochę mylące, jak to było Q&A strona o konkretnym leku, lewotyroksyny, stosowane w niedoczynności tarczycy, i to od października 2007. To nie było jakieś szerokie rozporządzenie FDA podane w kodeksie federalnym. Dokładny cytat podany tutaj jest „obecnie, produkty te są wymagane do spełnienia USP-autoryzowanego specyfikacji potencji 90-110 procent, co jest typowe dla większości produktów leczniczych” . To, co znaleźliśmy w poszukiwaniu „rozsądnych różnic” na stronie internetowej FDA było, zgodnie z „Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation”, ze stycznia 1994 r., w sekcji V.B.4., wyraźnie stwierdza, że „Ponieważ większość limitów oznaczeń USP wynosi 90 do 110%, wydaje się rozsądne, że każda wyprodukowana jednostka jest zgodna z tymi specyfikacjami. Należy zwrócić uwagę, że limity 85 do 115% są ustalone przez USP dla zmienności…”

Co to oznacza? NAPRAWDĘ NIE WIESZ, czy ten 800mg Ibuprofenu jest początkowo w stężeniu 680mg (85%), 720mg (90%), 800mg (100%), 880mg (110%), czy nawet do 920mg (115%). A jeśli nie przechowujesz go prawidłowo, cóż, wtedy naprawdę nie wiesz.

Jeśli używasz przeterminowanych leków, co się dzieje?

Wróćmy więc teraz do pierwotnego scenariusza: podoficer prosi o użycie przeterminowanego Ibuprofenu. Co się stanie, jeśli przypadkowo podasz przeterminowane leki?

Czy powyższy podoficer nagle dostanie wrzodów żołądka lub reakcji anafilaktycznej?

Na szczęście ograniczone dane, które odkryliśmy, potwierdzają, że odpowiedź brzmi „prawdopodobnie nie”.

Czy przeterminowany Ibuprofen, prawdopodobnie niewłaściwie przechowywany, będzie tak samo skuteczny jak prawidłowo przechowywany, świeży Ibuprofen z apteki?

Ograniczone dane, które odkryliśmy powyżej, potwierdzają, że odpowiedź brzmi „może, może nie” (przede wszystkim dlatego, że nie był przechowywany i testowany z partiami SLEP).

Znaleźliśmy stary raport przypadku reakcji niepożądanej związanej z użyciem przeterminowanego leku, gdzie przypadek „uszkodzenia kanalików nerkowych” (uszkodzenie nerek) jest uważany za spowodowany przez przeterminowaną receptę antybiotyku tetracykliny, z artykułu w JAMA z 1963 roku. Uważano, że było to spowodowane przez chemiczną transformację aktywnego składnika. W naszych poszukiwaniach, nie było żadnych raportów przypadków niekorzystnych wyników z użycia wygasłego Ibuprofenu, jak również wielu leków wymienionych w spisach SLEP powyżej.

Jednakże, odsuńmy się od NLPZ, a zamiast tego załóżmy, że lek, o którym mowa był antybiotykiem na infekcję. Jakie są dane pozwalające określić, w jaki sposób data ważności wpływa na skuteczność antybiotyków? Literatura medyczna przyjrzała się wykorzystaniu przeterminowanych antybiotyków, głównie po to, aby zwrócić uwagę na złe praktyki etyczne państw-donatorów i prywatnych firm „wyrzucających” przeterminowane leki pod przykrywką „darowizn” dla biedniejszych krajów potrzebujących pomocy zdrowotnej. Znaleźliśmy badanie opublikowane w Pan African Medical Journal w 2014 r., które badało in vitro (poza ciałem, tj. w szalce Petriego) wpływ przeterminowanych antybiotyków pediatrycznych na próbki bakterii biegunkowych u niemowląt. Chociaż badanie to wykazało zwiększone wskaźniki oporności hodowanych bakterii na przeterminowane antybiotyki, w tym niektóre szczepy, które były do 100% oporne na przeterminowane antybiotyki w porównaniu z antybiotykami, których termin ważności nie upłynął, było ono znacznie ograniczone przez fakt, że preparaty pediatryczne są płynne, a zatem bardziej podatne na degradację, biorąc pod uwagę ograniczoną trwałość ich środków konserwujących (w porównaniu z powłoką ochronną znajdującą się na większości tabletek i pigułek). Dlatego możliwość zastosowania tych danych do większej populacji jest trudna.

Podobnie, niewiele badań podjęło wygasłe antybiotyki dla dorosłych w postaci tabletek lub pigułek, aby przyjrzeć się ich skuteczności. Jedno badanie, chociaż nie zostało opublikowane w żadnym recenzowanym czasopiśmie, wykazało, że nie nastąpiło zmniejszenie szybkości rozpuszczania lub rozpadu przeterminowanych tabletek i kapsułek w porównaniu z kontrolami bez przeterminowania. Jednakże badanie to było ograniczone faktem, że rozpuszczanie obserwowano in vitro (w tym przypadku w probówce), a co ważniejsze, że leki przechowywano w kontrolowanej temperaturze pokojowej 20+2°C (68-71,6°F) przez ponad 10 lat przechowywania po upływie terminu ważności.

Wnioski na temat użycia przeterminowanych leków

Istnieje ogólnie spójna, aczkolwiek ostrożna, spekulacja, że większość leków przechowywanych poza doskonale kontrolowanym klimatem może być nadal używana daleko poza ich datą ważności. Oprócz tego, że producenci leków z łatwością uznali komercyjny wymiar dat ważności, wielu urzędników FDA przyznało, że większość leków jest „prawdopodobnie tak samo trwała” jak te utrzymywane przez SLEP. Wyjątki obejmują nitroglicerynę, insulinę i płynne antybiotyki, ale większość pozostałych leków teoretycznie utrzymuje siłę działania nawet 10 lat po dacie ważności, ale ponownie, istnieje niewiele recenzowanych danych opublikowanych poza SLEP na poparcie tego stwierdzenia dla wielu leków. Oficjalne stanowisko FDA pozostaje takie, że „używanie przeterminowanych produktów medycznych jest ryzykowne i prawdopodobnie szkodliwe dla twojego zdrowia… jeśli twój lek stracił ważność, nie używaj go.”

Ważne jest również, aby uznać, że pierwotny scenariusz medyka noszącego przeterminowane leki może być całkowicie uniknięty z silnym naciskiem na proste kontrole przed walką i inspekcje przed walką (PCC’s & PCI’s), w tym weryfikacje leków.

DISCLAIMER (AGAIN)

Chcemy podkreślić, że jest to artykuł informacyjny, używany do pokazania, że niektóre leki, gdy są przechowywane prawidłowo i w ich właściwych pojemnikach, mogą być stabilne przez okresy czasu znacznie przekraczające ich podaną datę ważności. Proszę nie przytaczać tego jako powodu do podawania przeterminowanych leków. Nie tłumaczymy tych danych, aby były używane z naszymi własnymi lekami, więc proszę nie rób tego ze swoimi.

Standardowe zrzeczenie się odpowiedzialności: Poglądy wyrażone w tym artykule są poglądami autora i nie odzwierciedlają oficjalnej polityki lub stanowiska Departamentu Armii, Departamentu Obrony lub rządu USA.

Allen LV, Bassani GS, Elder EJ, Parr AF. „Strength and Stability Testing for Compounded Preparation” (Badanie wytrzymałości i stabilności preparatów złożonych). USP Compounding Expert Committee. Opublikowane 13 stycznia 2014 r. Dostępne pod adresem: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/FAQs/strength-stability-testing-compounded-preparations.pdf. Dostęp 20 grudnia 2017.

Auerbach, Paul S., et al. Auerbachs wilderness medicine. Elsevier, 2017.

Becker G, Fritz HE, Mennicke W, et al. Temperaturbelastung von Arzneimittelen an Bord. Pharm Ztg 1983;128:794-797.

Cantrell FL, Suchard JR, Wu A, Gerona RR. Stability of active ingredients in long-expired prescription medications. Arch Intern Med. 2012;172(21):1685-1687.

Cantrell FL, Cantrell P, Wen A, Gerona R. Epinephrine concentrations in EpiPens after the expiration date. Ann Intern Med. 2017;166:918-919.

Cohen LP. Many medicines are Potent Years Past Expiration Dates. The Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB954201508530067326. Opublikowano 28 marca 2000 r. Dostęp 15 grudnia, 2017.

Church WH, Hu SS, Henry AJ. Thermal degradation of injectable epinephrine. Am J Emerg Med 1994;12:306.

Gill MA, Kislik AZ, Gore L, Chanda A. Stability of advanced life support drugs in the field. Am J Health Syst Pharm 2004;16:597.

Rządowe Biuro Wydawnicze. „Electronic Code of Federal Regulations. Title 21: Food and Drugs, Part 211, Subpart I – Laboratory Controls.” Dostępne pod adresem: https://www.ecfr.gov/cgi-bin/retrieveECFR?gp=&SID=1081539184cc2099586b02790a5e0462&mc=true&r=SECTION&n=se21.4.211_1170. Dostęp 17 grudnia 2017.

George W. Frimpter, Alphonse E. Timpanelli, William J. Eisenmenger, Howard S. Stein, Leonard I. Ehrlich. Reversible „Fanconi Syndrome” Caused by Degraded Tetracycline. JAMA 1963;184(2):111-113.

Harvard Health Publishing. „Drug Expiration Dates – Do They Mean Anything?” https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/drug-expiration-dates-do-they-mean-anything. Opublikowano sierpień 13, 2017. Dostęp 13 grudnia, 2017.

Hogerzeil HV, Battersby A, Srdanovic V, Stjernstrom NE. Stabilność podstawowych leków podczas wysyłki do krajów tropikalnych. BMJ 1992;304:210-212.

Międzynarodowa Konferencja ds. Harmonizacji: „Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products”. Dostępne na: http://www.fda.gov/cder/guidance/5635fnl.pdf. Dostęp 17 grudnia 2017 r.

Kramer TAM. „Do Medications Really Expire?” Medscape General Medicine. 2003. Dostęp 13 grudnia 2017. Retrieved from: https://www.medscape.com/viewarticle/460159.

Küpper TEAH, Bettina S, Burkhard R, et al. Drugs and drug administration in extreme environments. J Travel Med 2006;13:35-47.

Lyon RC, Taylor JS, Porter DA, et al. Stability profiles of drug products extended beyond labeled expiration dates. J Pharm Sci 2006;95:1549-1560.

Madden JF, O’Connor RE, Evans J. The range of medication storage temperatures in aeromedical emergency medical services. Prehosp Emerg Care 1999;1:27.

Ogunshe A, Adinmonyema P. Evaluation of bacteriostatic potency of expired oral paediatric antibiotics and implications on infant health. Pan Afr Med J. 2014;19:378.

Rawas-Qalaji M, Simons ER, Collins D, Simons KJ. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102:500.

Rudland SV, Jacobs AG. Visiting bags: a labile thermal environment. BMJ 1994;308:954-956.

USP 671 Container Performance Testing. Whitehouse Labs. https://www.whitehouselabs.com/services/usp-671-container-performance-testing/. Dostęp 20 grudnia, 2017.

US Department of Health and Human Services. „Food and Drug Administration Docket No. FDA-2017-D-0829: Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products; Revised.” Dostępne na: https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2017-16719.pdf. Dostęp 17 grudnia 2017 r.

US Food and Drug Administration. „Code of Federal Regulations Title 21 – Food and Drugs.” Opublikowano 1 kwietnia 2017 r. Dostępne na: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.166. Dostęp 20 grudnia, 2017.

US Food and Drug Administration. „Don’t Be Tempted to Use Expired Medicines.” Dostępne na: https://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/specialfeatures/ucm481139.htm. Dostęp 13 grudnia 2017 r.

US Food and Drug Administration. „Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues (1/94).” Opublikowano styczeń 1994. Dostępne na: https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074928.htm. Dostęp 28 grudnia 2017 r.

US Food and Drug Administration. Pytania i odpowiedzi dotyczące produktów zawierających sól sodową lewotyroksyny. Opublikowane 3 października 2007 r. Dostępne na: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm161266.htm. Dostęp 28 grudnia 2017 r.

Zachary B. „Expiration Dates for Solid Oral Drugs: FDA Revises Draft Guidance.” ERAPS. Opublikowano 8 sierpnia 2017 r. Dostępne na: http://raps.org/Regulatory-Focus/News/2017/08/08/28200/Expiration-Dates-for-Solid-Oral-Drugs-FDA-Revises-Draft-Guidance/. Dostęp 17 grudnia 2017 r.

.