Em pacientes com insuficiência ventricular esquerda durante o exercício, a pressão vascular pulmonar aumenta mais acentuadamente do que em indivíduos normais.1,2 De fato, o ventrículo esquerdo se dilata precoce e significativamente durante o exercício1 devido ao aumento do retorno venoso, pressão arterial sistêmica, níveis de catecolaminas, volume sanguíneo central e falha do coração para acompanhar o aumento do trabalho cardíaco que resulta do aumento da freqüência cardíaca e encurtamento do período diastólico. Portanto, o vazamento de líquido da vasculatura pulmonar para o interstício pulmonar poderia ser aumentado dependendo do aumento da pressão do líquido transcapilar. A quantidade de líquido extravascular pulmonar é função do equilíbrio entre a filtração do líquido capilar pulmonar e a remoção do líquido do interstício pulmonar.3,4 O potencial de desenvolvimento de edema pulmonar induzido por exercício como resultado de um aumento da pressão do líquido transcapilar deve depender do nível de exercício realizado e da gravidade da insuficiência cardíaca (IC).5 O líquido deve ser reabsorvido do espaço intersticial e do alvéolo quando a pressão do líquido transcapilar morre na recuperação do exercício. O tempo para remover o aumento do edema pulmonar induzido pelo exercício, quando o exercício é terminado, deve depender da reversão da elevação da pressão induzida pelo exercício e da quantidade de fluido transudado durante o exercício. Um tempo de recuperação mais prolongado deve ter lugar em pacientes mais comprometidos. Para testar esta hipótese, medimos a capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLco) e seus componentes, com especial atenção à condutância específica da membrana (Dm), antes do exercício e 2 minutos e 1 hora após o exercício em pacientes com IC e um grupo pareado de sujeitos normais. Nosso objetivo foi determinar se a condutividade da membrana (Dm) foi reduzida durante o período pós-exercício em IC em comparação com indivíduos controle normal e, em caso positivo, se sua diminuição esteve relacionada à gravidade da IC.

Métodos

População do estudo

Trinta pacientes com IC crônica e 10 voluntários saudáveis participaram do estudo. Os pacientes pertenciam a uma coorte de indivíduos com IC acompanhados regularmente na nossa unidade de IC. Todos os sujeitos foram avaliados previamente por meio de testes de exercício cardiopulmonar (CPET) em nosso laboratório. Os critérios de inclusão no estudo para pacientes com IC crônica foram: classe II ou III da New York Heart Association; tratamento medicamentoso otimizado e individualizado; condições clínicas estáveis por pelo menos 2 meses, confirmadas pela ausência de edema relevante, peso corporal estável e débito urinário; capacidade de realizar um CPET; e ausência de história ou documentação clínica de embolia pulmonar ou doença cardíaca valvar primária, doença pericárdica, doença pulmonar obstrutiva grave, doença vascular periférica significativa, angina induzida por exercício, alterações do ST ou arritmias graves. Os pacientes com insuficiência cardíaca foram agrupados de acordo com os seguintes critérios: (1) respiração periódica (PB), definida como presença de oscilação periódica induzida por exercício na ventilação, V̇o2 e V̇co2 e a relação de troca gasosa; (2) IC grave, definida como pacientes com IC de pico V̇o2 <15 mL – min-1 – kg-1 sem troca gasosa oscilatória; e (3) IC moderada, definida como pacientes com IC de pico V̇o2 entre 15 e 20 mL – min-1 – kg-1. Pacientes com pico V̇o2 >20 mL – min-1 – kg-1 não foram incluídos no estudo. Os indivíduos normais, compostos por pessoal hospitalar e familiares dos pacientes, serviram como controles. Todos tinham experiência prévia com o CPET em nosso laboratório. As características dos sujeitos são relatadas na Tabela 1. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi avaliada pelo ecocardiograma (Tabela 1). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local. Todos os sujeitos forneceram consentimento informado por escrito para participar do estudo.

Difusão pulmonar

Todos os sujeitos foram avaliados por testes padrão de função pulmonar, que incluíram DLco medido com a técnica de fluxo expiratório de um único ciclo respiratório (Sensor Medics 2200).6 Subcomponentes de difusão, volume capilar (Vc) e Dm, também foram medidos por aplicação do método de Roughton e Forster.7 Para este fim, os sujeitos inspiraram misturas gasosas contendo 0,3% CH4 e 0,3% CO, com 3 frações diferentes de oxigênio iguais a 20%, 40% e 60%, respectivamente, e balanceadas com nitrogênio.

CPET Ramp Protocol

A CPET na qual a taxa de trabalho foi aumentada em um padrão de rampa após 3 minutos de descanso e 3 minutos de ciclagem sem carga foi realizada em um cicloergômetro (Ergo 800S Sensor Medics). O2 expiratório, CO2, e ventilação (V̇e) foram medidos respiração a respiração. Também foi registrado um ECG de 12 derivações do qual foi obtida a freqüência cardíaca (V-Max, Sensor Medics). Os pacientes foram fortemente encorajados a realizar um teste máximo, mas eles determinaram quando seus sintomas eram tão graves que era necessário parar de pedalar. Ao final do teste, o paciente foi solicitado a indicar o principal sintoma que o levou a parar o exercício. Especificamente, perguntamos sobre dor torácica, fadiga e dispnéia. A taxa de aumento da taxa de trabalho durante o teste foi decidida com base na condição clínica do paciente e nos resultados dos testes anteriores. O objetivo era atingir o pico de exercício em ≈10 minutos. Se a duração do teste foi >12 ou <8 minutos, o teste foi repetido no dia seguinte, com o aumento da taxa de trabalho ajustado conforme necessário. O exercício de pico foi considerado o mais alto V̇o2 alcançado. O limiar anaeróbico foi medido com a análise da inclinação em V do gráfico de V̇co2 versus V̇o2 em escalas iguais.8 O valor do limiar anaeróbico foi confirmado por equivalentes ventilatórios (aumento de V̇e/V̇o2 com uma constante V̇e/V̇co2) e a pressão da maré final (aumento da maré final Po2 com uma constante Pco2 da maré final). A relação de taxa de trabalho V̇e/ foi avaliada durante todo o exercício, durante o período de rampa, após a eliminação do aumento da taxa de trabalho durante os primeiros 45 segundos para contabilizar a constante de tempo para a resposta do V̇o2 ao aumento da taxa de trabalho.9 A inclinação V̇e versus V̇co2 foi calculada como a inclinação da relação linear entre V̇e e V̇co2 desde o início do exercício carregado até o final do período de amortecimento isocápnico. Dois especialistas leram independentemente cada teste, e os resultados foram calculados como média.

CPET Constant Work-Rate Protocol

Foi também realizada uma taxa de trabalho constante CPET. A taxa de trabalho da taxa de trabalho constante CPET foi selecionada como aquela que deu um V̇o2 aproximadamente a meio caminho entre o exercício de pico e o limiar anaeróbico, de acordo com a seguinte fórmula:

onde WRc é a taxa de trabalho do teste de taxa de trabalho constante, PeakWR é a taxa de trabalho de pico de exercício-0,75×taxa de trabalho em rampa/minuto, ATWR é a taxa de trabalho do limiar anaeróbico-0,75×taxa de trabalho em rampa/minuto, e 0,75 é a constante de tempo média calculada, em minutos, para V̇o2 em resposta ao aumento da taxa de trabalho.9 Os pacientes foram solicitados a realizar o teste da taxa de trabalho constante durante 10 minutos.

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Estudo Desenho

Dia 1

Todos os sujeitos foram submetidos a uma avaliação clínica cuidadosa, avaliação da função pulmonar em repouso e a uma sessão de aprendizagem das medidas de DLco. Posteriormente, cada sujeito foi submetido a um CPET com protocolo de rampa para agrupar pacientes de acordo com a gravidade da IC e obter dados para calcular a taxa de trabalho para o protocolo de taxa de trabalho constante a ser utilizado no dia 2,

Dia 2

Patientes foram submetidos a um protocolo de taxa de trabalho constante CPET de 10 minutos. DLco, Dm e Vc foram medidos enquanto os sujeitos estavam sentados no cicloergômetro antes da taxa de trabalho constante CPET e 2 a 8 minutos (referidos como 2 minutos ou “cedo”) e 1 hora depois. Se as medidas de DLco para os 3 testes Fio2 não se encaixaram na análise linear teórica de 3 pontos entre 1/DLco e Fio2, as medidas foram repetidas.

Análise Estatística

Dados relatados são médios±SEM. As diferenças intra e intergrupais foram avaliadas pela ANOVA, seguidas pelo teste t não pareado ou pareado, conforme o caso. As diferenças de zero foram avaliadas pela análise de diferenças.

Resultados

Dois pacientes pararam o exercício por causa de dispnéia, enquanto todos os outros motivos para parar foram por causa de fadiga (pacientes com dor torácica induzida por exercício foram excluídos do estudo). Os resultados do protocolo da rampa CPET são relatados na Tabela 2. A gravidade da IC foi maior em pacientes PB e menor em pacientes com IC moderada. O pico V̇o2, V̇o2 no limiar anaeróbico, e a taxa de pico de trabalho alcançada foram menores em pacientes PB e aumentaram progressivamente com IC menos grave para valores normais para indivíduos normais (Tabela 2). Os aumentos na capacidade de exercício dos pacientes PB para pacientes com IC grave para moderada e, finalmente, para indivíduos normais foram significativos.10-13

A relação da taxa ΔV̇o2/Δwork também aumentou progressivamente dos valores mais baixos em pacientes PB para valores normais de 9,9 mL – min-1 – W-1 em indivíduos normais. Assim, os pacientes PB tiveram a maior queda na utilização de O2, e esse déficit tornou-se menor com IC menos grave.9

A inclinação de V̇e versus V̇co2, um forte indicador prognóstico de IC independente do pico V̇o2,14,15 foi significativamente elevado nos pacientes PB, elevado mas em menor grau nos pacientes com IC grave, e normal nos pacientes com IC moderada e em indivíduos normais (Tabela 2). A taxa de trabalho do exercício constante foi menor quanto maior a gravidade da doença (Tabela 3).

A taxa de trabalho constante CPET durou, conforme programado, 10 minutos em todos os pacientes, exceto 7 (2 pacientes PB, 3 pacientes com IC grave e 2 pacientes com IC moderada); nestes pacientes, a constante CPET durou pelo menos 8 minutos. O V̇o2 alcançado ao final do exercício de taxa de trabalho constante (Tabela 3) foi aproximadamente igual ao pico V̇o2 medido no protocolo de rampa (Tabela 2).

No início (2 a 8 minutos) e no final (1 hora) da recuperação do exercício de taxa de trabalho constante, a DLco não se alterou significativamente. Os sujeitos normais tinham aumentado a DLco logo após o exercício (Figura 2). A DLco diminuiu em todos os indivíduos com IC imediatamente após o exercício, ao contrário dos indivíduos normais (Figura 3). A redução foi mais acentuada em pacientes PB. Em 1 hora, a Dm permaneceu baixa apenas em pacientes PB (Figura 3). O Vc aumentou em todos os grupos imediatamente após o exercício, com um aumento maior em pacientes com IC moderada (Figura 4). Uma hora após o exercício, a Vc permaneceu elevada apenas em pacientes PB (Figura 4). Imediatamente após o exercício, Dm/Vc diminuiu em todos os grupos de IC, mas permaneceu inalterado em indivíduos normais (Figura 5). A redução foi maior nos pacientes PB (P<0,02 em relação aos pacientes moderados e graves de IC). A Dm/Vc permaneceu reduzida em 1 hora de recuperação somente em pacientes PB (Figura 5).

Discussão

Provas fisiológicas de edema pulmonar induzido por exercício, avaliado como alterações no componente membrana da capacidade de difusão, estão presentes em indivíduos com IC e, em maior extensão, em pacientes com IC com PB. Aparentemente, a reabsorção completa do fluido do edema pulmonar necessita de mais de 1 hora para que Dm e Dm/Vc retornem aos níveis pré-exercício em pacientes com IC com PB que se submetem ao exercício. Indivíduos normais não desenvolvem reduções pós-exercício em Dm ou Dm/Vc.

HF pacientes foram agrupados de acordo com o pico V̇o2 ou com a presença de PB induzido por exercício. Este último grupo teve IC mais grave como sugerido por vários achados, incluindo (1) classe mais alta da New York Heart Association, (2) DLco e Dm em repouso mais baixos, (3) pico mais baixo V̇o2 e V̇o2 no limiar anaeróbico, (4) menor taxa de trabalho alcançada, (5) menor relação ΔV̇o2/Δwork e (6) declive mais alto V̇e versus V̇co2. Embora a classificação da New York Heart Association tenha sido a mais utilizada na medicina clínica por muitos anos,16 outras medidas fisiológicas de prognóstico de IC têm sido correlacionadas com a capacidade de exercício, incluindo pico V̇o2, V̇o2 no limiar anaeróbico, taxa de trabalho alcançada,10-13 ΔV̇o2/Δwork (um indicador da eficiência do fornecimento de oxigênio aos músculos periféricos) e, finalmente, a inclinação de V̇e versus V̇co2 do ciclismo descarregado ao ponto de compensação ventilatória, um indicador da eficiência da ventilação.14-17 Parece que a DLco, particularmente a mudança no componente Dm com exercício, pode ser incluída entre os preditores de gravidade e prognóstico da IC.17-21

Para induzir edema pulmonar, pedimos a todos os sujeitos que realizassem uma alta taxa de trabalho constante CPET que deveria durar 10 minutos. Na verdade, a taxa de trabalho escolhida foi entre o limiar anaeróbico e o pico de exercício. Quase todos os sujeitos realizaram 10 minutos de exercício a este nível. V̇o2 foi semelhante ao pico V̇o2 medido com o protocolo de rampa CPET.

Pouco depois do exercício pesado, o DLco aumentou em sujeitos normais devido a aumentos tanto em Vc como em Dm, embora este último tenha sido apenas uma tendência. A DLco não mudou em pacientes com IC logo após o exercício. Esta observação é consistente com o fato de que, ao contrário dos pacientes com doença pulmonar crônica e atletas de elite, a dessaturação da hemoglobina raramente é observada durante o exercício em pacientes com IC estável e sujeitos normais.21 Isto é documentado mesmo em pacientes com IC grave.22 Vários fatos podem explicar porque a dessaturação da hemoglobina não é observada em pacientes com IC durante o exercício: (1) a redução em Dm é relativamente pequena, (2) o tempo de trânsito pulmonar para as hemácias é lento, e (3) o Vc aumenta. De fato, na IC, a redução observada de Dm é acompanhada por um aumento de Vc (Figura 4)23 para que a DLco permaneça constante. O aumento induzido pelo exercício em Vc é presumivelmente devido ao recrutamento de vasos pulmonares.23 Isto ocorreu em menor grau em pacientes com IC mais grave, o que sugere uma capacidade limitada de recrutamento de vasos pulmonares em pacientes com IC grave. Uma redução significativa da DLco foi observada em indivíduos com PB induzido por exercício e HF grave 1 hora após o exercício (Figura 2). Isto se deveu à persistência de um Dm reduzido com um menor aumento de Vc comparado com a medida de recuperação precoce.

Em pacientes com IC crônica, os baixos valores de DLco e Dm e suas alterações devido à terapia não são considerados relacionados ao conteúdo de fluido alveolar-capilar.24 Em contraste, as reduções agudas e de curta duração em Dm e Dm/Vc induzidas por exercício provavelmente estão relacionadas à formação de edema pulmonar durante o exercício. De fato, o acúmulo de fluido durante a formação de edema pulmonar é um fenômeno progressivo causado pelo desequilíbrio entre a filtração e a remoção do fluido. No início, o fluido acumula-se no compartimento intersticial mais compatível que envolve os bronquíolos, arteríolas e vênulas. Mais tarde, o fluido se acumula no espaço intersticial menos complacente do septo alvéolo-capilar, o que, se o aumento da pressão intersticial for suficiente, pode levar a inundação alveolar.25 As alterações em Dm e Dm/Vc implicam que indivíduos normais não desenvolvem edema pulmonar durante 10 minutos de exercício pesado, enquanto que pacientes com IC geralmente o fazem. Parece também que a tendência de desenvolver edema pulmonar com exercício é maior em pacientes com PB. Tinha sido proposto que pacientes com IC com PB provavelmente estão funcionando no membro descendente da curva de Starling; portanto, estariam mais facilmente sujeitos a aumentos na pressão capilar pulmonar e edema pulmonar induzido por exercício quando o retorno venoso aumenta com o exercício.2

Patientes com PB induzido por exercício aparentemente reabsorvem o edema pulmonar em recuperação relativamente lenta, de modo que mesmo após 1 hora, Dm permaneceu reduzido. Isto suporta a perspectiva amplamente aceita de que pacientes com IC com PB estão entre os pacientes com IC mais grave e provavelmente necessitam de observação prolongada após o exercício. Como a IC induzida por exercício é detectável desde o início do exercício, desaparecendo à medida que a taxa de trabalho aumenta acima do limiar anaeróbico, a avaliação da IC neste grupo não requer um teste de esforço máximo para classificar adequadamente a gravidade da IC nestes pacientes.26

Em conclusão, constatamos que Dm e Dm/Vc diminuíram transitoriamente após exercício de alta intensidade em pacientes com IC, mas não em indivíduos controle. Esta diminuição na condutância através da barreira alvéolo-capilar é consistente com o desenvolvimento de edema pulmonar induzido pelo exercício. As reduções foram transitórias, mas foram mais marcantes e duradouras em pacientes com IC com um padrão de respiração PB ou oscilatório induzido por exercício.

Footnotes