Diabetes mellitus e distúrbios depressivos são doenças crônicas comuns que aumentam a incapacidade funcional e a carga social. A incapacidade cognitiva é uma característica potencialmente debilitante da depressão. Evidências anteriores indicam que o medicamento antidiabético metformina poderia ser adequado para pacientes diabéticos com deficiência cognitiva. Entretanto, não há evidência direta de estudos clínicos de que o tratamento com metformina melhora a função cognitiva em pacientes diabéticos que sofrem de depressão. No presente estudo, 58 participantes diagnosticados com depressão e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) foram recrutados e divididos em dois grupos, um tratado com metformina e outro tratado com placebo durante 24 semanas. Foram avaliadas a função cognitiva, o comportamento depressivo e a melhoria da diabetes. O tratamento crônico com metformina por 24 semanas melhorou o desempenho cognitivo, avaliado pela Escala de Memória de Wechsler-Revisada, em pacientes deprimidos com T2DM. Além disso, a metformina melhorou significativamente o desempenho depressivo e alterou o metabolismo da glicose em pacientes deprimidos com diabetes. Os sintomas depressivos foram negativamente correlacionados com o desempenho cognitivo em participantes tratados com metformina. Além disso, foram observadas associações entre os parâmetros do metabolismo da glicose no sangue e o fenótipo da depressão. Estes achados sugerem que o tratamento crônico com metformina tem efeitos comportamentais antidepressivos e que a melhora da função cognitiva está envolvida no resultado terapêutico da metformina. Os resultados do presente estudo também levantam a possibilidade de que a administração suplementar de medicamentos antidiabéticos possa melhorar a recuperação da depressão, comorbida com T2DM, através de melhorias no desempenho cognitivo.