“Costumávamos pensar que o nosso destino estava nas nossas estrelas. Agora sabemos, em grande medida, que o nosso destino está nos nossos genes.” J. D. Watson, citado na revista Time, 20 de Março de 1989 (ref. 1).
A dupla hélice, na sua simplicidade e beleza, é o último ícone moderno da biologia e da sociedade contemporânea. Sua descoberta proporcionou a ponte entre a definição clássica de reprodução e a definição funcional moderna de genética, e uniu permanentemente a genética com a bioquímica, a biologia celular e a fisiologia. A estrutura do DNA forneceu uma explicação imediata para a mutação e variação, mudança, diversidade de espécies, evolução e herança. No entanto, não forneceu automaticamente um mecanismo para entender como o ambiente interage a nível genético.
Um gene, uma doença
Reconhecimento de que os genes têm um papel na doença humana data da redescoberta das regras que regem a herança de genes por Gregor Mendel – as chamadas leis mendelianas de herança. Até agora, os geneticistas humanos têm tido mais sucesso em compreender as doenças de um único gene, como sua base biológica, e, portanto, a ação presumida, poderia ser prevista a partir dos padrões de herança. As doenças mendelianas são tipicamente causadas pela mutação de um único gene que resulta em um estado de doença identificável, cuja herança pode ser prontamente rastreada através de gerações.
A sequência histórica do genoma humano forneceu algumas lições importantes sobre o papel dos genes nas doenças humanas. Notavelmente, mutações em genes específicos levam a mudanças biológicas específicas, e raramente mutações em múltiplos genes levam a um conjunto idêntico de características que obedecem a “herança Mendeliana”. Além disso, a diversidade de sequências de mutações é grande e, consequentemente, as mutações individuais são quase sempre raras, mostrando distribuições globais relativamente uniformes.
Mas existem algumas exceções. Algumas mutações recessivas (mutações que influenciam uma pessoa apenas se ambas as cópias do gene forem alteradas) são surpreendentemente comuns em populações específicas. Esse desafio aos padrões gerais de mutação surge ou do aumento da freqüência em populações isoladas, como nos Amish2 da Velha Ordem, ou do efeito protetor de uma mutação deletéria em uma única cópia, como a mutação genética que por um lado causa anemia falciforme, mas por outro lado oferece proteção contra a malária3. Estes exemplos mostram que a história humana, a geografia e a ecologia de um determinado povo são relevantes para compreender a sua carga atual de doenças moleculares4,
Por mais de 90 anos, a associação entre mutações de DNA e uma vasta variedade de doenças de um único gene tem enfatizado repetidamente a noção de que a doença humana resulta de falhas na dupla hélice do DNA (veja, por exemplo, o banco de dados Online Mendelian Inheritance in Man em http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/, que fornece um catálogo de genes humanos e doenças genéticas). Será então demasiado extrapolativo sugerir que todas as doenças e traços, cada um dos quais com algum componente familiar e imputado herdado, serão causados por um pedaço corrompido de dupla hélice?
O nosso destino está codificado no nosso ADN?
O aforismo genético da doença humana de Watson é realmente verdadeiro? A excitação da genética, e a percepção da importância médica da sequência do genoma humano, está ligada à promessa de uma compreensão da doença crónica comum e não das doenças Mendelianas raras. Em teoria, pode-se esperar que as abordagens usadas com sucesso para identificar doenças de um único gene possam ser simplesmente aplicadas às causas comuns de morbilidade e mortalidade mundiais, como o cancro, doenças cardíacas, doenças psiquiátricas e afins. Isto permitiria uma vantagem para o diagnóstico, compreensão e eventual tratamento destas doenças comuns5,
A realidade é que o progresso na identificação de mutações de doenças comuns tem sido lento, e só recentemente tem havido alguns sucessos6. Hoje em dia, é apreciado que embora os genes sejam um contribuinte para a origem das doenças comuns, as mutações que eles contêm devem ter propriedades diferentes das características mais familiares e determinísticas das mutações de um único gene. De fato, os genes subjacentes são provavelmente numerosos, sem que um único gene tenha um papel importante, e as mutações dentro desses genes são comuns e conferem pequenos efeitos genéticos (nenhum deles é necessário ou suficiente7).
Além disso, há uma suspeita de que essas mutações interagem entre si e com o ambiente e o estilo de vida, embora a especificidade molecular das interações não esteja comprovada8. Para complicar, os distúrbios comuns freqüentemente mostram grandes diferenças populacionais que levaram a disparidades de saúde e, como está se tornando mais evidente, a incidência desses distúrbios pode mostrar mudanças significativas ao longo do tempo9.
Interacção do DNA e ambiente
A incapacidade dos geneticistas em identificar facilmente genes de doenças comuns tem sido vista como uma justificação da importância da nutrição. Isto é demasiado simplista; a influência da natureza e da nutrição não pode ser dividida de forma clara, pois é claro que a nutrição é importante para a biologia através das suas acções no ADN e nos seus produtos. O ambiente deve afetar a regulação dos genes críticos por algum mecanismo e assim, visto de outra forma, as mutações não são o único agente de alteração da função gênica.
A literatura científica da pesquisa em câncer revela que apesar de ter origens heterogêneas – tanto herdadas quanto adquiridas – um tumor específico desenvolve-se apenas a partir da alteração da expressão (atividade) de conjuntos específicos de genes10. Ou seja, uma variedade de exposições e mutações colabora para alterar a atividade de genes específicos e, consequentemente, interromper aspectos precisos do metabolismo celular. A regulação do ritmo circadiano é outro exemplo de como os sinais ambientais externos influenciam as funções do DNA11,
Assim, a dupla hélice inevitavelmente interage com o ambiente, direta e indiretamente, para nos predispor ou nos proteger de doenças. Se as perturbações de múltiplos genes contribuem para uma desordem, então as atividades destes genes podem ser afetadas por qualquer combinação de mutação e exposição ambiental alterando sua função. Na nossa opinião, os genes têm um papel mais forte, talvez até mesmo universal, em todas as doenças e traços, com o entendimento de que é a ação coletiva dos genes e a nutrição que sustenta o resultado final da doença.
Atitudes de proteção ao meio ambiente, nossa visão o abraça diretamente e, com isso, expande o significado do termo ‘genético’. Também enfatiza o trabalho que falta fazer para entender a regulação gênica e, em particular, como os genes e seus produtos são modulados por sinais externos e como a homeostase é perturbada na doença humana. Os seres humanos são cada um o produto de um genoma único e de um conjunto único de experiências. Ambos precisam ser compreendidos para intervir efetivamente na causa da doença.
Implicações para a medicina
O que isso significa na prática? A avaliação do papel quantitativo dos genes nos traços humanos deriva em grande parte de estudos sobre gêmeos idênticos e fraternais (Fig. 1). Por esta medida, todas as doenças comuns têm uma base “genética”, mas a contribuição varia de ligeira em alguns cancros e esclerose múltipla, a moderada em diabetes, doenças cardíacas, enxaquecas e asma, até elevada em doenças como a psoríase12. Criticamente, a discórdia entre gêmeos idênticos – onde gêmeos apresentam doenças diferentes apesar de serem geneticamente idênticos – ilustra a influência de fatores exógenos, mas não prova a falta de influência dos genes: naturalmente, fatores ambientais ao longo da vida afetam a chance de um indivíduo desenvolver doenças.
Mas outras condições, como a esclerose múltipla, são apenas fracamente influenciadas pela composição genética e, portanto, os gêmeos podem apresentar diferenças dependendo da sua exposição a vários fatores ambientais.
Vamos supor, por uma questão de argumentação, que todos os fatores genéticos e ambientais relevantes são identificados que levam a uma doença. Apreciar a relação entre variação genética e ambiente sugere que uma série de idéias atualmente na moda sobre genética são simplistas; duas em particular são a visão ‘código de barras’ do diagnóstico genético e o ‘remédio certo para os pacientes certos’.
Variações genéticas comuns são essencialmente binárias – seja uma base adenina ou guanina, ou uma base citosina ou timina – em uma dada posição na seqüência. Infelizmente, isto leva a uma tendência para definir a individualidade genética como um padrão binário, um chamado ‘código de barras’ para cada indivíduo. Algumas variantes genéticas transmitem susceptibilidade a uma doença, mas normalmente transmitem o risco em vez da certeza de serem afectadas por uma condição.
O conhecimento baseado na sequência pode ter implicações significativas na saúde pública, e até ser preditivo ao nível da população. Mas um código de barras de DNA humano proporcionaria um conhecimento desconfortável, talvez até intolerável, dos resultados prováveis, sem nenhuma certeza, apenas probabilidades. A maioria dos indivíduos, suspeitamos, está mal equipada para lidar com o conhecimento de que tem 50% de chance de sucumbir a uma doença; igualmente, a sociedade tem tido grande dificuldade em saber como responder a tais informações, daí as preocupações com a discriminação genética13. A realidade é que o código de barras genético é pouco preditivo e os indivíduos podem achar isso ameaçador, que melhora a vida ou simplesmente irrelevante; de qualquer forma, muito trabalho é necessário para permitir a revolução preditiva na medicina.
A individualidade genética humana forçou o reconhecimento de que a medicina tem que se reorientar para o indivíduo. Este tem sido o grito de mobilização, particularmente dentro do negócio farmacêutico, da farmacogenómica (a aplicação do entendimento em escala de genoma ao desenvolvimento de medicamentos), e não há dúvida que o entendimento da variação dentro das enzimas metabolizadoras de medicamentos explodiu nos últimos 20 anos14. A idéia subjacente é enormemente atraente – se a análise genética das principais variações de DNA pode ser usada para entender como os indivíduos podem responder às drogas, então poderia ser possível eliminar as abordagens difíceis, às vezes letais, hit-and-miss aos medicamentos que são uma característica necessária da prática médica atual.
Felizmente, a influência do estilo de vida é tanto uma característica da resposta às drogas quanto de qualquer outra condição geneticamente influenciada. O caso clássico da influência do consumo de suco de toranja nos níveis de muitas drogas15 ilustrou que não pode existir tal coisa como “o paciente”, porque o paciente está vivendo em um mundo complexo que muda a cada minuto. Mais uma vez, as previsões para a população não têm o mesmo poder de previsão para os indivíduos.
Desafios futuros
Os desafios que o estilo de vida apresenta para os estudos genéticos são consideráveis. Acreditamos que os próximos 50 anos trarão uma verdadeira revolução de significância individual muito maior do que aquela proporcionada pela genética ao longo dos últimos 50 anos. Isto porque o estilo de vida pode ser analisado e, ao fazê-lo, deve ser possível desenvolver uma medicina genuinamente personalizada.
Os pesquisadores podem agora pensar seriamente sobre como identificar as influências do estilo de vida: tais estudos terão que ser em uma escala sem precedentes e um dos primeiros, proposto para compreender 500.000 indivíduos no Reino Unido, já começou16. Estes tipos de estudos são um empreendimento ousado em território relativamente desconhecido e enfrentam substanciais desafios técnicos, biológicos e científicos-culturais.
Cientificamente, é necessário compreender uma equação enganosamente simples: genes + ambiente = resultado. A dificuldade aqui é a incerteza que envolve ambos os termos na equação; idealmente, um conjunto de fatores genéticos interagirá com um conjunto de influências ambientais para produzir resultados idênticos, mas não se sabe se este será sempre o caso. Uma relação muito mais difícil existiria se múltiplos fatores genéticos interagissem com múltiplos ambientes para alcançar o mesmo resultado. O exemplo de mutações de glutationa S-transferase, tabagismo e incidência de câncer de pulmão17 mostra que é possível detectar algumas interações, mas não está claro como, ou mesmo se, métodos estatísticos podem ser desenvolvidos para abordar as possibilidades mais complexas.
Talvez o maior desconhecido na realização desses projetos seja a psicologia humana; as conseqüências do tabagismo são conhecidas há muitas décadas, mas as pessoas ainda fumam. O conselho não implica aceitação. Como transformar o conhecimento em resultados práticos deve ser um foco crescente de atenção tanto para pesquisadores quanto para agências financiadoras.
Psicologia também está em jogo na decisão inicial de empreender esta pesquisa; para pesquisadores, agências financiadoras e políticos há um grande risco implícito em empreender um projeto extremamente caro com resultados complexos. As pessoas gostariam de viver num mundo mais simples, com decisões mais simples, mas a visão de um projecto deste tipo é enorme: uma vez concluído, saber-se-á tanto sobre as origens dos distúrbios humanos como se pode descobrir utilizando tais estudos epidemiológicos e genéticos. Talvez mais importante, o início de uma nova medicina surgirá, focada única e completamente no indivíduo, na combinação de singularidade genética e escolhas pessoais que são a própria essência das vidas individuais.
Se formos coletivamente ousados em nossas decisões atuais e aceitarmos o risco de ação, um mundo pode ser criado onde a medicina é um guia, não um lugar de último recurso. Se nos últimos 50 anos houve a revolução do DNA, então a revolução não pode ser completada sem uma apreciação da individualidade genética e ambiental; só então os indivíduos entenderão o significado de sua herança.