Scenario: Du är ute på fältet när en underofficer kommer till dig och berättar att han har stukat sin fotled under en av de sista rörelserna genom en ojämn terräng. ”Det är inte så illa”, säger han till dig, ”jag vill bara ha lite ibuprofen mot smärtan. Kan du hjälpa mig?” Du sträcker dig ner i din väska och tar fram din favorit smärtstillande medicin: 800 mg ibuprofen. När du är på väg att hälla ut lite i hans utsträckta hand stannar du upp.

På sidan av flaskan står det tydligt tryckt ”EXP: 08/27/2016”.

Det är den 7 januari 2018.

Den där ibuprofen har passerat sitt utgångsdatum för drygt ett år sedan.

”Det är bara ett datum”, säger underofficeren till dig och sträcker fortfarande ut sin hand. ”Jag menar, det kan väl inte skada mig så mycket?”

Du håller med och ger honom några tabletter.

Men vet du egentligen om den utgångna medicinen som du just delade ut kommer att fungera eller inte? Eller kan det faktiskt skada honom?

Troligtvis finns det faktiskt en del forskning om detta vanliga dilemma för att besvara dessa frågor, och NGCM är här för att hjälpa till att destillera, översätta och informera.

Utgångsdatum och ”hållbarhet”

Enligt Code of Federal Regulations (CFR) om ”Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals” (CFR 21, Chapter I, Subpart G, § 137) finns utgångsdatum för läkemedel för att ”försäkra sig om att en läkemedelsprodukt uppfyller tillämpliga standarder för identitet, styrka, kvalitet och renhet vid användningstillfället”. Tidigare litteratur har tolkat denna bestämmelse som att utgångsdatum är ”en försäkran om att den märkta potensen kommer att bestå åtminstone fram till den tidpunkten” (även om ”potens” inte finns med i de koder som citeras när vi verifierade dem vid publiceringen av denna artikel, men terminologin är likartad).

För att ett läkemedel ska vara effektivt (verksamt) vill vi försäkra oss om att dess potens/koncentration/styrka är tillräckligt stor för att göra det avsedda jobbet (smärtlindring, bekämpning av infektioner, etc.). Utgångsdatumet är i teorin tänkt att garantera oss hur länge ett läkemedel tekniskt sett kommer att vara bra för.

Hållbarhetstiden, eller tiden fram till utgångsdatumet, är vanligen 12-60 månader efter produktionen, men det finns ingen FDA-bestämmelse som specifikt anpassar en nedgång i potensnivåerna till ett specifikt datum, vilket innebär att läkemedelsföretag kan (och gör) godtyckligt fastställa utgångsdatum utan någon egentlig bestämning av stabiliteten efter detta datum. Detta är bra att veta när du är ett stort läkemedelsföretag som vill försäkra dig om att du kan producera den nyaste produkten. Du vill inte behöva vänta 36 månader innan du kan ändra och åter marknadsföra ett aktuellt läkemedel, så du säger ”testningen visade att det var bra efter 18 månader, så låt oss bara stanna där som utgångsdatum”. Expertutlåtanden stöder detta scenario. FDA:s farmaceuter har förklarat att utgångsdatum i allmänhet baseras på marknadsföring snarare än vetenskap och att de ”vanligtvis inte har någon betydelse för om ett läkemedel kan användas längre” än datumet på flaskan.

The Shelf Life Extension Program (programmet för förlängning av hållbarhetstiden): Med korta utgångstider är det lätt att föreställa sig hur strikta bestämmelser om lagring och hållbarhet skulle tvinga försvarsdepartementet (DOD) att ständigt vända och förstöra enorma lager av oanvända läkemedel. För ungefär 25 år sedan inleddes dock ett föga känt initiativ, och även om det inte är någon hemlighet har Shelf Life Extension Program (SLEP) verkligen inte gjort rubriker. Det är ganska lätt att hitta om man använder en internetsökning (eller helt enkelt klickar här för att komma direkt till deras officiella webbplats).

SLEP-programmets verksamhet sammanfattas här:

”Farmaceutiska läkemedelsprodukter som är förseglade i originalbehållarens förslutningar förvaras under kontrollerade förhållanden av de militära tjänsterna. Vissa partier av läkemedelsprodukter som närmar sig sitt märkta utgångsdatum väljs ut av militärerna för deltagande i SLEP-programmet. Representativa förseglade behållare med läkemedelsprodukter från ett visst parti lämnas in till FDA:s SLEP-samordnare … för testning av FDA:s fältlaboratorier … FDA:s SLEP-kemist utvärderar testresultaten, godkänner eller avvisar förlängningen av hållbarhetstiden för det partiet …” .

Nu har vi lagt till en hel del betoning i slutet av det citatet, eftersom det är en viktig punkt att betona. Även om SLEP har tillhandahållit en del viktiga uppgifter ger godkännandet för fortsatt användning av utgångna läkemedel en förlängning av utgångsdatumet endast för det partiet och gäller inte generellt för andra läkemedel om det är utanför det parti som testades, även om det är exakt samma typ av läkemedel. Inte mycket litteratur har publicerats öppet direkt från SLEP-teamet, men de publicerade för några år sedan en del uppgifter om den faktiska hållbarheten och stabiliteten hos läkemedel efter det angivna utgångsdatumet. Men återigen, SLEP-testning och godkännande gäller endast det testade partiet och kan inte tillämpas generellt på alla mediciner (inklusive den där flaskan halvt använd Motrin i din hjälpsäck).

Det är dock imponerande hur länge en del av dessa mediciner har behållits och bedömts vara acceptabla för fortsatt användning i SLEP-partier, trots att de har passerat sitt utgångsdatum vida överskridet. Totalt sett har 88 % av de 122 läkemedelsprodukterna, som sträcker sig från enkla smärtstillande medel till antibiotika och intravenösa vätskor, förlängts efter det angivna utgångsdatumet. Nedan har vi grupperat några vanliga läkemedel efter användningsområde och sammanställt deras genomsnittliga förlängningstider.

Läkemedelstyp	Medicinskt generiskt namn	Genomsnittlig förlängningstid i månader (intervall)
Analgetika
	Morfinsulfat (injicerbart)	89 (35-119)
	Fentanylcitrat (injicerbart)	84 (70-96)
	Ketamin HCl (injicerbar)	64 (42-87)
	Naproxen (tabletter)	52 (46-62)
Antibiotika
	Amoxicillinnatrium (tabletter)	23 (22-23)
	Ciprofloxacin (tabletter)	55 (12-142)
	Doxycyklin hyklat (kapslar)	50 (37-66)
	Cephalexin (kapslar)	57 (28-135)
		Ceftriaxon (pulver)	60 (44-69)
Intravenösa vätskor
	Natriumklorid	50 (12-113)
	Dextros (5%)	65 (13-128)
	Lactated Ringer’s	53 (20-87)

Slutsats, enligt författarna: ”SLEP-data stöder påståendet att många läkemedelsprodukter kan förlängas efter det ursprungliga utgångsdatumet, men denna ytterligare stabilitetsperiod är mycket varierande. På grund av variabiliteten från parti till parti kan stabiliteten och kvaliteten hos förlängda läkemedelsprodukter endast säkerställas genom regelbunden testning och systematisk utvärdering av varje parti. Resultaten av detta stabilitetsprogram kan endast relateras till produkter som har förvarats omsorgsfullt i sina ursprungliga förseglade behållarförslutningar.”

Det är alltså uppenbart att vissa mediciner har bevisat att de vida överskrider sitt utgångsdatum och behåller sin styrka/effekt.

Men kan du inte hävda att detta bevisar att dina 800 mg ibuproffer fortfarande är bra?

Vad betyder detta generellt för användningen av medicinerna i din hjälpväska eller hjälpstation?

Utgångsdatum och omfördelning av läkemedel

Vi diskuterade några breda riktlinjer och föreskrifter från FDA och USP ovan, men låt oss återföra det till ett mer linjeläkare-liknande fokus.

Hur ofta har du varit ute på fältet, i en insats etc.? med en flaska med 500 tabletter och du delar upp dem i små påsar för att dela ut 20, 30 eller 40 tabletter?

Vet du hur denna omfördelning påverkar utgångsdatumet?

FDA släppte en vägledning som förkortar utgångsdatumet för dessa ompaketerade behållare till antingen:

1. tillverkarens tryckta utgångsdatum (ingen ändring),
2. 6 månader från datumet för ompaketeringen, eller
3. 25 % av den tid som återstår till utgångsdatumet på behållaren för originaltillverkarens produkt,

vilken av tidsperioderna som än är kortare.

Så här är en användbar infografik som sammanfattar dessa rekommendationer med ett exempel:

Mycket kortare än du förmodligen trodde, eller hur? Det är dock viktigt att notera att det finns flera FDA-mandaterade ”villkor” som följer med dess rekommendationer, varav två av de mest relevanta är nedan, med kommentarer:

• ”behållaren för enhetsdoser uppfyller klass A- eller klass B-standarderna enligt beskrivningen i USP General Chapter 671”. Detta kapitel innehåller en ”serie testmetoder som är specifika för funktionalitet och prestanda hos behållare och förpackningssystem” som omfattar: ljusgenomsläpplighet, provning av behållarens permeation och barriärskydd. Tror du att dina gamla, genomskinliga plastpåsar i zip-lock-stil som har funnits i dina kit i vem vet hur länge uppfyller dessa standarder?
• ”Läkemedlets originalförpackning har inte öppnats tidigare och hela innehållet är ompaketerat i ett svep”. Låter detta som den gigantiska flaskan med 500 Ibuprofen som du har delat ut till dina killar och tjejer vid flera fältproblem under det senaste året?

Svaret på båda frågorna ovan är troligen ”nej”. Detta innebär att ni tekniskt sett ger utgången medicin utan något verkligt FDA-stöd för deras effektivitet och/eller säkerhet.

Självklart, eller hur?

Men låt oss ta oss runt detta tankeväckande hinder och försöka låtsas att vi alla inte sitter här och funderar på hur vi har förpackat om och delat ut många av våra vanliga mediciner.

Hur är det med stabiliteten och användbarheten hos mediciner som du inte har öppnat än? De som bara har legat i din bur, connex, kontor eller hjälpväska, förseglade i sin originalförpackning, och som ännu inte har öppnats och delats upp för att användas av dina sjukvårdare och trupper?

Håll i minnet att de SLEP-uppgifter som citerades ovan endast var bra för att stödja användningen av ”det partiet” som förvarades under kontrollerade förhållanden i enlighet med tillverkarens anvisningar.

Vi återgår till hållbarhet

International Conference on Harmonization (ICH), som ofta citeras när man diskuterar läkemedelsstabilitet, definierar hållbarhet som ”den tidsperiod under vilken en läkemedelsprodukt förväntas hålla sig inom den godkända hållbarhetsspecifikationen, förutsatt att den förvaras under de förhållanden som anges på behållarens etikett”. På samma sätt definieras ett utgångsdatum baserat på ett läkemedel som förvaras under ”ideala förhållanden enligt tillverkarens förslag när det gäller temperatur, fuktighet, ljusexponering och förpackningsintegritet.”

Först ska du fundera på om du faktiskt har förvarat läkemedlet under de förhållanden som definieras på etiketten (dvs. inte i ett glödande hett eller iskallt sammanhang). Även om vi nedan kommer att diskutera en del av den publicerade litteratur som visar att om man går utanför dessa etikettspecifikationer kanske inte destabiliserar medicinen till den grad att den blir oanvändbar, är det viktigt att notera att läkemedels hållbarhet och effekt tekniskt sett inte kan valideras om de inte har förvarats på lämpligt sätt i enlighet med sina testade tillverkarstandarder.

Oroblematiken när det gäller temperatur- och klimatkontroller vid förvaring av mediciner är en nedbrytning och/eller sönderdelning av läkemedlet och dess aktiva beståndsdelar eller funktionella förmågor. Extrema temperaturer kan orsaka betydande nedbrytning av läkemedel genom kemiska reaktioner som syresättning (luft) och hydrolys (fukt).

Den senaste litteraturen från austere medicin stöder dock fortsatt användning av läkemedel som tillfälligt har förvarats under extrema förhållanden utanför tillverkningsrekommendationerna så länge två villkor är uppfyllda:

• Läkemedlet utsätts inte för en maximal temperatur som utgör överdriven värme under en längre period än 24 timmar
• Den genomsnittliga kinetiska temperaturen (MKT), eller medeltemperaturen, för läkemedlet förblir vid eller under den maximala temperaturen i dess ideala intervall

Är dina mediciner fortfarande ”good-to-go”, trots att de har förpackats och skickats i connex-behållare, förvarats i lastbilar och hjälpväskor?

Tänk på följande rekommenderade förvaringstemperaturer för mediciner som du sannolikt bär eller har tillgång till i en fältmiljö. (Anmärkning: I denna analys definierades ”rumstemperatur” som 25°C/77°F) :

• Acetaminophen: ”överdriven värme” (>40°C ) bör undvikas
• Albuterolinhalator: förvaras vid 15-25°C (59-77°F); för att undvika att den spricker får den inte överstiga 49°C (120°F)
• Ciprofloxacin tabletter: Förvara tabletter under 30°C (86°F)
• Doxycyklin: förvaras i rumstemperatur
• Ibuprofen: förvara tabletter i rumstemperatur
• Morfin: förvara injektionsvätska i rumstemperatur. Korta utflykter är tillåtna upp till 30°C (86°F). Frys inte ner
• Nitroglycerin: förvara kapslar vid rumstemperatur; sprayer kan ha korta utflykter till rumstemperatur
• Trimethoprim/Sulfametoxazol (Septra DS, Bactrim): Förvara tabletter vid rumstemperatur

Tänk nu på följande uppgifter:

• När 1:10 000 koncentrationer av adrenalin (den koncentration som används för en intravenös tryckning vid hjärtstillestånd) utsattes för 7 dagars konstant exponering vid 65°C (149°F), skedde en ”fullständig förstörelse” av läkemedlet, vilket i huvudsak gjorde det oanvändbart. Det fanns dock inga bevis för en effekt på koncentrationen 1:1 000 (för intramuskulär användning vid anafylaxi).
• En studie av flera prehospitala läkemedel i extrema temperaturer visade att när adrenalin-, atropin- och lidokainlösningar utsattes för en MKT på 29°C (84°F) och inte visade någon nedbrytning under 45 dagar. Författarna kunde dock bara dra slutsatsen att dessa läkemedel kunde tolerera toppar upp till 52°C (125°F) under en kumulativ tid på upp till 13 timmar utan nedbrytning.
• En studie av 0,3 mg 1mg/mL (1:1 000 koncentration) epinefrin i genomskinliga sprutor visade ingen nedbrytning baserat på ljusexponering; låg luftfuktighet (15 %) påskyndade dock dekompensationen avsevärt. Epinefrinsprutor i låg luftfuktighet dekompenserades till mindre än 90 % styrka inom 60 dagar och sjönk sedan till 60 %, 50 % och 39 % styrka efter 90, 120 respektive 150 dagar. (Vet du vad luftfuktigheten är när du inte befinner dig på en klinik?). Författarnas slutsats? ”I varma klimat, om en oförseglad spruta förfylld med en epinefrindos tillhandahålls för första hjälpen-behandling av anafylaxi, bör den med några månaders mellanrum regelbundet bytas ut mot en ny spruta som innehåller en ny dos epinefrin.”

”Men en del av de där studieförhållandena var ganska extrema”, säger du kanske.

”Jag vet att min hjälpsäck inte blir så varm”, säger du kanske också.

Men vet du egentligen vad dina förvaringstemperaturer och -miljöer har varit?

Vet du egentligen vad dina förvaringstemperaturer och -miljöer är just nu?

Nedan följer en del data som tittar på förvaringsförhållanden för mediciner:

• I en studie av personliga nödväskor registrerades inre väsktemperaturer på upp till 80,2 °C (176,36 °F).
• En studie av innertemperaturer i nylonhjälpsväskor som förvaras i ambulanshelikoptrar i Texas visade att vid jämförelse med USP-rekommendationerna för rumstemperaturer på 15-30 °C (59-86 °F), misslyckades hjälpsäckarna med att uppfylla USP:s temperaturrekommendationer under i genomsnitt 49 % av vinterdagarna, 62 % av vinternattarna, 56 % av sommardagarna och 27 % av sommarnattarna.
• I en studie av läkemedelstransporter på fartyg fann man stora temperaturintervall på -20°C (-4°F) till 40°C (104°F).
• En studie av temperaturer under transport av läkemedel på kommersiella flygningar i olika klimat fann temperaturintervall på -3,5°C (25,7°F) till 42,4°C (108,32°F).

Skulle dessa temperaturer stämma överens med de temperaturer som hittats i studierna av hjälpmedelsväskor och transporter som listats ovan?

Speglar de på ett adekvat sätt förhållandena för dina hjälpmedelsväskor och transporter? Är du säker?

Slutningsvis en liten men viktig anmärkning om initiala läkemedelskoncentrationer:

I den litteratur vi hittade angavs ofta (t.ex. här och här) att USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (FDA) tillåter ”rimlig variation” med läkemedel så att de flesta innehåller 90-110 % av den mängd aktiv substans som anges på etiketten. Denna 90-110 % styrka anges som riktmärke när man fastställer utgångsdatumet för ett läkemedel, även känt som dess hållbarhet. Det är dock värt att notera att när vi letade efter de länkar som citeras i artiklarna ovan visade det sig att detta citat är lite missvisande, eftersom det var en Q&A-sida om ett specifikt läkemedel, levotyroxin, som används vid hypotyreos, och den är från oktober 2007. Det var inte någon bred FDA-bestämmelse som anges i en federal kod. Det exakta citatet som tillhandahålls här är ”för närvarande krävs det att dessa produkter uppfyller en USP-auktoriserad potensspecifikation på 90-110 procent, vilket är typiskt för de flesta läkemedelsprodukter” . Vad vi fann när vi sökte efter ”rimliga variationer” på FDA:s webbplats var, enligt ”Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation”, daterad från januari 1994, att det i avsnitt V.B.4. uttryckligen anges att ”Eftersom de flesta USP-analysgränserna ligger på 90-110 procent, förefaller det rimligt att varje tillverkad enhet uppfyller dessa specifikationer”. Det bör påpekas att USP har fastställt 85-115%-gränser för variabilitet…”

Vad betyder detta? Du vet faktiskt inte om 800 mg Ibuprofen ursprungligen har en koncentration på 680 mg (85 %), 720 mg (90 %), 800 mg (100 %), 880 mg (110 %) eller till och med upp till 920 mg (115 %). Och om du inte har förvarat det på rätt sätt vet du verkligen inte.

Om du använder utgångna läkemedel, vad händer då?

Så, låt oss nu återgå till det ursprungliga scenariot: Underofficeren som ber att få använda din utgångna Ibuprofen. Vad händer om du av misstag ger ut utgångna mediciner?

Kommer underofficeren ovan plötsligt att få ett magsår eller en anafylaktisk reaktion?

Tyvärr stöder de begränsade uppgifter som vi upptäckte att svaret är ”förmodligen inte”.

Kommer det utgångna Ibuprofenet, som möjligen förvaras på ett felaktigt sätt, att vara lika effektivt som korrekt förvarat, färskt Ibuprofen som inte är från apoteket?

De begränsade uppgifter som vi upptäckte ovan stöder att svaret är ”kanske, kanske inte” (främst eftersom det inte förvarades och testades med SLEP-partierna).

Vi hittade en gammal fallrapport om en biverkning i samband med användning av ett utgånget läkemedel, där ett fall av ”renal tubular damage” (njurskada) tros ha orsakats av ett utgånget recept på antibiotikumet tetracyklin, från en artikel i JAMA 1963. Man trodde att detta orsakades av en kemisk omvandling av den aktiva beståndsdelen. I våra sökningar har det inte funnits några fallrapporter om negativa följder av användning av utgångna Ibuprofen, liksom många av de läkemedel som anges i SLEP-förteckningarna ovan.

Hursomhelst, låt oss ta ett steg bort från NSAID-preparat och i stället anta att läkemedlet i fråga var antibiotika för en infektion. Vilka uppgifter finns det om hur utgångsdatumet påverkar antibiotikans effekt? I den medicinska litteraturen har man tittat på användningen av utgångna antibiotika, främst för att bidra till att belysa dåliga etiska metoder hos givarländer och privata företag som ”dumpar” utgångna mediciner förklädda till ”donationer” till fattigare länder som behöver sjukvårdshjälp. Vi hittade en studie som publicerades i Pan African Medical Journal 2014 där man undersökte in vitro (utanför kroppen, dvs. i en petriskål) effekten av utgångna barnantibiotika på prover av bakterier som orsakar diarré hos spädbarn. Även om studien visade på ökad resistens hos odlade bakterier mot de utgångna antibiotika, inklusive vissa stammar som var upp till 100 % resistenta mot de utgångna antibiotika jämfört med antibiotika som inte var utgångna, begränsades den avsevärt av det faktum att barnpreparat är flytande och därför är mer mottagliga för nedbrytning med tanke på deras konserveringsmedels begränsade livslängd (jämfört med den skyddande beläggning som finns på de flesta tabletter och piller). Därför är det svårt att applicera dessa uppgifter på en större population.

Samma sak har få studier tagit utgångna antibiotika för vuxna i tablett- eller pillerform för att undersöka deras effekt. I en studie, som dock inte publicerats i någon fackgranskad tidskrift, konstaterades att det inte fanns någon minskning av upplösningshastigheten, eller nedbrytningen, av utgångna tabletter och kapslar, jämfört med icke utgångna kontroller. Denna studie begränsades dock av det faktum att upplösningen observerades in vitro (i detta fall i ett provrör) och, ännu viktigare, att läkemedlen förvarades vid en kontrollerad rumstemperatur på 20+2°C (68-71,6°F) under hela 10+ års förvaring efter det att de gått ut.

Slutsatser om användning av utgångna läkemedel

Det finns en allmänt konsekvent, om än försiktig, spekulation om att de flesta läkemedel som förvaras utanför perfekt kontrollerade klimat fortfarande kan användas långt efter utgångsdatumet. Förutom det faktum att läkemedelstillverkarna gärna har erkänt den kommersiella dimensionen av utgångsdatum, har flera FDA-tjänstemän erkänt att de flesta läkemedel är ”förmodligen lika hållbara” som de som förvaras via SLEP. Undantag är nitroglycerin, insulin och flytande antibiotika, men de flesta övriga läkemedel har teoretiserats behålla sin effekt även 10 år efter utgångsdatumet, men återigen finns det få peer-reviewed publicerade data utanför SLEP för att stödja detta påstående för många läkemedel. FDA:s officiella ståndpunkt är fortfarande att ”det är riskabelt att använda utgångna medicinska produkter och det kan vara skadligt för din hälsa… om din medicin har gått ut, använd den inte.”

Det är också viktigt att erkänna att det ursprungliga scenariot med en läkare som bär med sig utgångna mediciner skulle kunna undvikas helt och hållet med en stark betoning på enkla kontroller före strid och inspektioner före strid (PCC & PCI &), inklusive kontroll av mediciner.

Med tanke på de allvarliga temperaturvariationer som de flesta militära sjukvårdare och vårdgivare möter, och det faktum att vi här på NGCM tror att de flesta av oss inte övervakar temperaturen och andra miljöparametrar perfekt när vi förvarar och transporterar mediciner, vill vi betona att metoder för förvaring av mediciner är något som bör granskas och övervakas noggrannare på alla nivåer, från medicinska förnödenheter och transporter ner till den enskilde sjukvårdare som arbetar på linjen. Dessutom finns det lite analytiskt stöd för användning av läkemedel efter utgångsdatumet på linjeläkare, och vi stöder inte regelbunden användning av utgångna läkemedel. Se till att du alltid kontrollerar och omkontrollerar dina etiketter som en del av PCC och PCI, och var alltid mycket uppmärksam på miljöexponering när du befinner dig utanför en kontrollerad miljö.

DISCLAIMER (IGEN)

Vi vill betona att detta är en informativ artikel som används för att visa att vissa läkemedel, när de förvaras på rätt sätt och i rätt behållare, kan vara stabila under en tidsperiod som sträcker sig långt bortom deras angivna utgångsdatum. Vänligen citera inte detta som en anledning att ge utgången medicin. Vi översätter inte dessa uppgifter för att använda dem med våra egna mediciner, så gör det inte heller med dina.

Standard ansvarsfriskrivning: De åsikter som uttrycks i denna artikel är författarens och återspeglar inte den officiella politiken eller ståndpunkten hos armédepartementet, försvarsdepartementet eller USA:s regering.

Allen LV, Bassani GS, Elder EJ, Parr AF. ”Testning av styrka och stabilitet för sammansatta preparat”. USP Compounding Expert Committee. Publicerad den 13 januari 2014. Tillgänglig på: https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/FAQs/strength-stability-testing-compounded-preparations.pdf. Tillgänglig den 20 december 2017.

Auerbach, Paul S., et al. Auerbachs wilderness medicine. Elsevier, 2017.

Becker G, Fritz HE, Mennicke W, et al. Temperaturbelastung von Arzneimittelen an Bord. Pharm Ztg 1983;128:794-797.

Cantrell FL, Suchard JR, Wu A, Gerona RR. Stabilitet hos aktiva ingredienser i receptbelagda läkemedel som har gått ut sedan länge. Arch Intern Med. 2012;172(21):1685-1687.

Cantrell FL, Cantrell P, Wen A, Gerona R. Epinefrinkoncentrationer i EpiPens efter utgångsdatum. Ann Intern Med. 2017;166:918-919.

Cohen LP. Många läkemedel är potenta år efter utgångsdatum. The Wall Street Journal. https://www.wsj.com/articles/SB954201508530067326. Publicerad den 28 mars 2000. Tillgänglig den 15 december 2017.

Church WH, Hu SS, Henry AJ. Termisk nedbrytning av injicerbar epinefrin. Am J Emerg Med 1994;12:306.

Gill MA, Kislik AZ, Gore L, Chanda A. Stability of advanced life support drugs in the field. Am J Health Syst Pharm 2004;16:597.

Government Publishing Office. ”Electronic Code of Federal Regulations”. Title 21: Food and Drugs, Part 211, Subpart I – Laboratory Controls”. Tillgänglig på: https://www.ecfr.gov/cgi-bin/retrieveECFR?gp=&SID=1081539184cc2099586b02790a5e0462&mc=true&r=SECTION&n=se21.4.211_1170. Tillgänglig den 17 december 2017.

George W. Frimpter, Alphonse E. Timpanelli, William J. Eisenmenger, Howard S. Stein, Leonard I. Ehrlich. Reversibelt ”Fanconi-syndrom” orsakat av nedbrutet tetracyklin. JAMA 1963;184(2):111-113.

Harvard Health Publishing. ”Läkemedelsförfallodatum – betyder de något?” https://www.health.harvard.edu/staying-healthy/drug-expiration-dates-do-they-mean-anything. Publicerad 13 augusti 2017. Tillgänglig 13 december 2017.

Hogerzeil HV, Battersby A, Srdanovic V, Stjernstrom NE. Stabilitet hos viktiga läkemedel under transport till tropikerna. BMJ 1992;304:210-212.

International Conference on Harmonization: ”Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products”. Tillgänglig på: http://www.fda.gov/cder/guidance/5635fnl.pdf. Tillgänglig den 17 december 2017.

Kramer TAM. ”Är det verkligen så att läkemedel upphör att gälla?” Medscape General Medicine. 2003. Tillgänglig den 13 december 2017. Hämtad från: https://www.medscape.com/viewarticle/460159.

Küpper TEAH, Bettina S, Burkhard R, et al. Drugs and drug administration in extreme environments. J Travel Med 2006;13:35-47.

Lyon RC, Taylor JS, Porter DA, et al. Stabilitetsprofiler för läkemedelsprodukter som förlängts efter det angivna utgångsdatumet. J Pharm Sci 2006;95:1549-1560.

Madden JF, O’Connor RE, Evans J. The range of medication storage temperatures in aeromedical emergency medical services. Prehosp Emerg Care 1999;1:27.

Ogunshe A, Adinmonyema P. Evaluation of bacteriostatic potency of expired oral paediatric antibiotics and implications on infant health. Pan Afr Med J. 2014;19:378.

Rawas-Qalaji M, Simons ER, Collins D, Simons KJ. Långtidsstabilitet hos adrenalin som ges i oförseglade sprutor för första hjälpen-behandling av anafylaxi. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102:500.

Rudland SV, Jacobs AG. Besökspåsar: en instabil termisk miljö. BMJ 1994;308:954-956.

USP 671 Container Performance Testing. Whitehouse Labs. https://www.whitehouselabs.com/services/usp-671-container-performance-testing/. Tillgänglig den 20 december 2017.

US Department of Health and Human Services. ”Food and Drug Administration Docket No. FDA-2017-D-0829: Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products; Revised”. Tillgänglig på: https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2017-16719.pdf. Tillgänglig den 17 december 2017.

US Food and Drug Administration. ”Code of Federal Regulations Title 21 – Food and Drugs”. Publicerad den 1 april 2017. Tillgänglig på: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=211.166. Tillgänglig den 20 december 2017.

US Food and Drug Administration. ”Låt dig inte frestas att använda utgångna läkemedel”. Tillgänglig på: https://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/specialfeatures/ucm481139.htm. Tillgänglig den 13 december 2017.

US Food and Drug Administration. ”Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues (1/94)”. Publicerad i januari 1994. Tillgänglig på: https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm074928.htm. Tillgänglig den 28 december 2017.

US Food and Drug Administration. Frågor och svar om levotyroxinnatriumprodukter. Publicerad den 3 oktober 2007. Tillgänglig på: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm161266.htm. Tillgänglig den 28 december 2017.

Zachary B. ”Expiration Dates for Solid Oral Drugs: FDA Revises Draft Guidance.” ERAPS. Publicerad 8 augusti 2017. Tillgänglig på: http://raps.org/Regulatory-Focus/News/2017/08/08/28200/Expiration-Dates-for-Solid-Oral-Drugs-FDA-Revises-Draft-Guidance/. Tillgänglig den 17 december 2017.